阿帕替尼临床数据解读学习教案.pptx

阿帕替尼临床数据(shùjù)解读
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药物(yàowù)简介
通用名称：甲磺酸阿帕替尼片
商品名称：艾坦®
分子式：C25H27N5O4S
分子量：
作用机制：高度选择性竞争细胞内VEGFR-2的ATP结合位点，阻断下游信号转导，抑制肿瘤组织新血管生成
2007年4月经CFDA批准，获得临床(lín chuánɡ)研究批件（批件号2007L00842）
甲磺酸阿帕替尼化学(huàxué)结构式
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阿帕替尼 : 肺癌（II期完成(wán chéng)，III期总结中）
阿帕替尼: 胃癌(wèi ái)
阿帕替尼 : 肝癌(ɡān ái)（II期完成，III期已在开展）
阿帕替尼 : 乳腺癌（总结中），结直肠癌（总结中）
完成临床前药理毒理IND资料

获得I期临床批件

I期临床研究完成

获得II/III期临床批件

I期临床研究启动


II期（胃癌）研究完成
获批上市

III期（胃癌）研究启动


II期（肝癌）研究启动

II期（胃癌）研究启动
III期（胃癌）研究结束


II期肺癌研究启动
2004
药理毒理研究开始
阿帕替尼研发历程
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Hira Lal Goel et al. Nature Reviews Cancer. 2013;13(12):871-882.
VEGF增加血管(xuèguǎn)通透性，导致纤维基质沉积，诱发结缔组织增生
VEGF增强肿瘤侵袭和存活能力，发挥肿瘤干细胞作用
VEGF具有招募调节性T细胞作用，抑制抗肿瘤免疫反应
VEGF与肿瘤(zhǒngliú)的关系
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阿帕替尼
对VEGFR2的活性较VEGFR1强35倍
Ferrara N, Kerbel RS. Nature. 2005 Dec 15;438(7070):967-74. Review.
药物作用(zuòyòng)机制
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药物(yàowù)作用机制
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作用靶点
IC50（nM）
阿帕替尼
VEGFR-1
70
VEGFR-2
2
VEGFR-3
--
PDGFR-β
537
c-kit
420
FLT-3
--
FGFR-1
>10000
Hu-Lowe DD, Zou HY, Grazzini ML et al. Clin Cancer Res. 2008 Nov 15;14(22):7272-83.
阿帕替尼对VEGFR-2的高度(gāodù)选择性
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阿帕替尼对不同受体酪氨酸激酶(jīméi)高表达的细胞株和转染细胞株的作用
细胞株
表型
IC50±SD (µM)
A549
EGFR1高表达
25±
SK-OV-3
ErbB2高表达
44±
HT-29
c-Kit、PDGFR中表达
14±
MDA-MB-468
EGFR1高表达
16±
Swiss 3T3
PDGFR高表达
67±
Flt1/NIH
VEGFR1高表达（转染）
±
KDR/N1H3T3
VEGFR2高表达(转染)
±
HUVEC
VEGFR2高表达(转染)
±
Data on file.
阿帕替尼对VEGFR-2高表达(biǎodá)细胞株作用强
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阿帕替尼临床前单药在移植(yízhí)瘤模型上的药效
阿帕替尼单用对胃癌、结肠癌、NSCLC、肝癌和肉瘤都具有明显药效(yào xiào)作用。
药效模型
剂量
抑瘤率
人胃癌SCG-7901
50-200 mg/kg
- %
人结肠癌Ls174t
50-200 mg/kg
- %
人结肠癌HCT-116
50-200 mg/kg
41- %
人结肠癌HT-29
50-200 mg/kg
- %
人非小细胞肺癌A549
50-200 mg/kg
- %
人非小细胞肺癌NCI-H460
100、200 mg/kg
-7