蛋白质结构模拟.ppt

蛋白质结构模拟
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蛋白质结构模拟
蛋白质结构的预测
反相折叠方法
从头折叠法
常用的网站
常用软件
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一、蛋白质结构的预测
蛋白质三维结构很大程度决定了蛋白质的功能，因蛋白质结构模拟
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蛋白质结构模拟
蛋白质结构的预测
反相折叠方法
从头折叠法
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一、蛋白质结构的预测
蛋白质三维结构很大程度决定了蛋白质的功能，因此现代生物学的一个大课题就是如何获取蛋白质的结构并对之进行分析。在药物设计中，大多数药物的靶酶（受体和酶）都是蛋白质，精确的蛋白质结构对于药物分子和靶点之间的相互作用研究以及基于结构的药物设计都很重要
目前，蛋白质结构的实验测定方法主要有两大类：
基于X射线晶体衍射图谱法（X-ray crystallography）和中子衍射法的蛋白质晶体结构的测定;
基于核磁共振法（NMR）、圆二色光谱法、激光拉曼光谱法、荧光光谱法、紫外差光谱法以及氢同位素交换法等的蛋白质溶液构象的测定。
其中利用X射线晶体衍射法测定出的蛋白质分子构象结果比较可靠。
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但是，X射线方法的缺点在于：
和溶液中的构象相比，由于蛋白质构象在晶体中是静态的，所以蛋白质晶体不能测出不稳定的过渡态构象；
很多蛋白质很难结晶，或者很难得到足够大的单晶用于结构分析；
X射线晶体衍射的工作流程较长。
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目前，蛋白质分子的结构预测主要采用同源蛋白预测的方法，但这非常依赖模板蛋白的序列同源性，如果序列同源性较差，那么预测结构一般较差。此外还有些蛋白质，比如生物膜上的蛋白质晶体结构还很少，因此这类蛋白质结构的理论预测还存在很大的困难。
但这几年出现了大量反相折叠的方法，它们对于序列同源性较差、但是结构同源性较好的蛋白质的结构预测提供了希望。
蛋白质结构的理论预测方法大致上可分为三类：同源模建、反相折叠和从头预测。
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同源模建（homology modeling）的基本假设是序列的同源性决定了三维结构的同源性，一个未知结构的蛋白质分子（目标蛋白）的结构是可以通过与之序列同源且结构已知的蛋白质（参考蛋白）来进行预测的。
一般情况下，如果模型蛋白的序列（目标序列）与参考蛋白的序列之间的序列同源性在50%以上，则通过参考蛋白准确搭建出来的蛋白具有很高的准确性；若序列同源性在30%~50%之间，则通过同源模建的方法很难得到好的结果
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1、序列同源蛋白搜索
2、选择最适蛋白模板
3、蛋白同源建模
4、Loop、侧链重构，能量最优
5、蛋白结构评估
同源模建基本操作步骤
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在搭建模型蛋白之前，需要找到和目标序列同源且已知晶体结构的蛋白质，即需要找出构建模型的参考蛋白。这个步骤可以通过搜索蛋白质结构数据库（例如Swiss-Prot，PDB，SCOP，CATH and DALI）来完成。
在同源蛋白的搜索中，FASTA是第一个广泛使用的数据库搜索程序（Lipman1985，Pearson 1988）。在FASTA的计算中，第一步找到高得分的