基于DOT的蛋白质—DNA对接研究.doc

基于DOT的蛋白质—DNA对接研究.doc基于DOT的蛋白质—DNA对接研究摘要:采用大分子对接程序DOT对20个具有代表性的蛋白质-DNA体系进行对接,对对接结果就各打分项与体系中的带电性问题和构象变化问题之间的具体关系进行分析。结果表明,采用DOT对大部分蛋白质-DNA体系都找到了精确度较高的对接结果;范德华能和静电能对DOT组合能的贡献反映了蛋白质-DNA体系的天然特性;对接面上允许的碰撞原子个数(NB参数)与蛋白质和DNA结合前后溶剂可达表面变化面积(ASA)呈正比关系。关键词:蛋白质-DNA对接;DOT;构象变化中图分类号:Q615文献标识码:A文章编号:0439-8114(2013)23-5889-05蛋白质和DNA是构成生命体最为重要的两类生物大分子,在基因表达调控、蛋白质翻译和细胞分裂等过程中发挥着极其重要的作用[1]。通过研究蛋白质-DNA复合物的相互作用可以了解核酸在生物学过程中所发挥的基础作用,还可以为设计针对核酸的药物提供参考[2]。但是,通过试验方法直接测定蛋白质-DNA复合物结构仍相当困难[3],截至2012年10月28日,蛋白质数据库(Proteindatabank,PDB)中数据总数已超过80000个,而其中蛋白质-DNA复合物结构却不足2500个,如果考虑结构之间的同源性,则保留下来的结构就更少了。因此分子对接作为重要的复合物结构预测模拟方法之一,可为复合物结构预测提供有益的参考依据[4,5]。目前,关于蛋白质-蛋白质对接,蛋白质-DNA对接的研究进展缓慢。主要困难在于:第一,缺乏蛋白质的氨基酸和DNA的碱基对之间有关识别模式的信息[6];第二,DNA的带电性更加复杂,尤其是核糖磷酸盐骨架的带电性问题大大增加了评估系统静电能量稳定性的难度;第三,核酸在结合过程中发生的构象变化比较大。在蛋白质跟核酸的结合过程中,除了蛋白质的边链会发生构象变化外,DNA的螺旋结构也有可能发生全局的构象变化,例如弯曲和解螺旋[7]。本研究把大分子对接程度DOT应用在蛋白质-DNA的对接中,并对对接结果进行分析,目的在于找出具有普遍意义的蛋白质-DNA对接方法中各打分项与体系中的带电性问题和构象变化问题之间的具体关系,以期有助于今后研究具有更高精确度的蛋白质-DNA对接方法。[8]开发的适用于大分子快递对接的程序。它的打分项只包含范德华能和静电能2项,通过运用卷积定理分别把静电能函数和范德华能函数改写成相关函数形式,再引入傅里叶变换把计算复杂度从N2降至NlogN,由此得到的高效DOT特别适合应用于研究蛋白质-DNA此类比较大的复合物体系上。此外,由于蛋白质-DNA体系中DNA的强带电性以及在结合过程中发生的构象变化[9]会分别反映在静电能和范德华能2个打分项上,因此选用DOT对蛋白质-DNA体系进行对接,对后续的结果分析更有针对性。[10]的蛋白质-DNA数据集中选取了具有代表性的20个体系进行分析。根据蛋白质和DNA对接时发生构象变化的程度,这些体系被划分为低、中、高3个不同级别的难度。这个数据集包含了蛋白质和DNA的结合态与非结合态结构,有利于研究蛋白质-DNA对接过程中发生的柔性变化。其中,对于非结合态和结构不完整的结合态DNA,用3DNA程序[11]按照B型双螺旋结