帕金森病治疗策略和进展.docx

帕金森病治疗策略和进展
■Uh
帕金森病治疗策略和进展
卫生部北京医院
神经内科
陈海波问题诊断治疗
左旋多巴 六十年代后期引入PD的治疗 金标准 延长患者寿命降
低死亡率 L-dopa副作冲样给予L-dopa使得与异动症的发生有 关的基因如Preproenkephalin和Z\FosB上调 运动并发症的对策1 改用控释片加用长半衰期的激动剂加用C0MTI运动并发症的对策 2寻找交叉点取得较好疗效又 不引起异动增加服用次数每日剂 量不变改用控释剂型但需增加剂量30土 加用其他药物减少多巴用 量左旋多巴存在神经毒性氧自由基对神经元的损害争论1 有毒 性实验室LD对培养的多巴胺能神经元具有毒性 无毒性左旋多巴 治疗的病人其纹状体L-dopa浓度远低于实验室给予的浓度而且培养 的多巴胺神经元缺乏正常脑所应有的防护争论2有毒性部分研究 显示L-dopa增加了对MPTP和6-0HDA处理的动物模型的神经元损害 无毒性部分研究结果相反增加了神经元恢复争论3无毒性在正常 人和正常啮齿类动物中给予大剂量L-dopa未引起多巴胺能神经元损
害有毒性这不代表PD的情况PD时黑质处于氧化应激状态防御机制
受损而正常的防御机制完好
ELLDOPA研究设计随机双盲多中心
对照
左旋多巴150mg
300mg
600mg
安慰剂
服药40周
清洗2周观察指标
-CIT SPECT试验前试验结束
UPDRS ELLDOPA 结果与
基线相比左旋多巴组UPDRS总分较安慰剂组减少且呈剂量依赖方式
提示神经保护作用或是左旋多巴的长期效应 纹状体P -CIT结合率
与安慰剂组相比下降更明显也呈剂量依赖方式可能反映了多巴胺能
通路的调节适应性而非神经毒性
NEJM 20043512498-2508
目前的结论没有证据表明LD
对PD患者的黑质神经元 具有毒性作用尽管还不能排 除存在
毒性的可能 但还不能 单纯 因为这个原因而限制该药 的使用
左旋多巴的优缺点优点
缓解症状最为有效的抗PD药
对几乎所有PD患者都有效
改善功能障碍延长工作能力
死亡率缺点
独立的FI常生活活动能力
可能降低
大多数PD发生副作用异动症舞蹈
样运动肌张力不全运动波动神经精神问题精神错乱镇静作用并非
对PD所有症状有效冻结姿势不稳自主神经障碍痴呆不能阻止疾病
进展 理论上氧化应激可能加速疾病进展
2多巴
胺激动剂 多巴胺激动剂能够直接刺激多巴胺受体的一类药物其分
子结构可能部分与多巴胺相似最初作为LD的辅助用药用于晚期出
现运动并发症的患者目前推荐在临床诊为PD后首先使用激动剂国 内常用的多巴胺激动剂 激动剂优点直接作用于受体循环中的血
浆氨基酸不与激动剂竞争性吸收及转运到脑内上市的激动剂半衰期
长提供持续性刺激不进行氧化代谢不产生自由基浪隐亭第一个
多巴胺激动剂是麦角衍生物作用于D2受体对D1受体也有微弱作用
临床研究显示作为LD辅助用药可以改善晚期PD患者运动功能障碍减
少异动症和运动波动浪隐亭另一项研究显示浪隐亭等药治疗在最
初6个月内疗效与LD相当此后疗效低于LD Pergolide
2007年3月31日美国NIH宣布pergolide被要求撤出美国市场原因
多项研究报告证明该药可引起心脏瓣膜纤维化与其他药物相比该药
心脏瓣膜纤维化的发生率为24%而未用此药者为4%NEJM2007
Ropinirole非麦角类D2和D3受体激动剂临床研究显示疗效肯定但
略低于LD在早期PD患者中疗效与LD相当50的对Ropinirole单药
治疗有满意疗效的PD患者疗效可持续3年以上30可持续5年以上
Ropinirole Ropinirole起始治疗者不管是否加用LD异动症的发生
率20明显低于LD45起始治疗者 单用Ropinirole者异动症的发生率
5明显低于单用LD组36 Pramipexole改善了早期帕金森病的运动功
能Pramipexole改善了早期帕金森病的生活质量Pramipexole作
为左旋多巴辅剂改善了日常生活能力和运动障碍 激动剂治疗后壳核
-CIT and F-Dopa摄取的改变 维持普拉克索单药治疗的可能性
PramipexoleCALM-PD研究 非麦角类D2和D3受体激素一项对比研
究2年双盲随机 Pramipexole组最终平均剂量278mgd
48加用开放性LD剂量264mgd LD组 平均剂量
509mgd 36加用开放性LD试验终点
时运动波动发生率 Pramipexole组28 LD组
51试验终点时异动症发生率 Pramipexol