药源性肝损害.doc

药物不良反应杂志 2003年第2期 (专题讲座)
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药源性肝损害(一)
蔡晧东 (北京地坛医院 北京 100011)
近年来，药源性肝损害(drug-induced liver disease)的报道逐渐增多，次通过作用。肝脏一方面具有解毒功能（detoxification），能将有毒物质代谢为无毒物质；另一方面也会使若干无毒的母体药物经肝脏代谢后，成为有毒的反应性中间代谢产物（简称：反应性代谢物），为增毒作用（toxication），并使肝脏首先受损。药物所致的肝病，就是可能是因为药物本身具有肝毒性，也可能是因为肝脏增毒作用的结果。
药物在肝内的生物转化 药物在肝内代谢过程中的产物可以造成肝脏损害。药物大多为非极性大分子物质，具有亲脂性与脂溶性，很容易越过生物系统的膜屏障；在血浆中它们常与脂蛋白结合，不易从肾小球滤过，即使滤过以后，由于其亲脂性，极易被肾小管重吸收，而不经肾脏排泄。非极性物质必须在肝内进行代谢，即生物转化。由非极性变为极性，由脂溶性变为水溶性，然后才能经肾脏或胆汁排泄。有人根据实验室数据计算，脂溶性的巴比妥类药物，如不经肝脏的生物转化，其生物半寿期可长达100年以上。由此可见，药物在肝内生物转化的重要意义。
药物在肝脏的代谢途径 药物在肝脏的代谢可分为两个阶段。第一阶段被称为“Ⅰ相反应”（phase Ⅰ reaction）。是通过生物转化(或称：生物激活)的氧化、还原和水解反应，给药物母体分子引入某种极性基团，如羟基（-OH）、羧基（-COOH）、氨基（-NH2）或巯基（-SH）等，改变药物的结构，
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从而增加母体分子的极性或水溶性，使脂溶性药物成为水溶性化合物。该水溶性化合物即为Ⅱ相反应药酶作用的合适底物。第二阶段被称为“Ⅱ相反应”（phase Ⅱ reaction）。是使第Ⅰ相中形成的代谢产物与极性配体(如葡萄糖醛酸、甘氨酸、硫酸以及谷酰胺等) 在转移酶类作用下形成共价结合，此过程进一步增加药物或其代谢物的水溶性，使其从尿或胆汁排出，并限制了肠道内的吸收。
药物在Ⅰ相与Ⅱ相反应代谢过程中生成反应性代谢产物，常可引起肝损害。在正常情况下，反应性代谢物的生成速率与清除速率处于动态平衡状态，如果生成速率增加或清除速率减慢，则可在肝内蓄积，达一定程度时，即引起肝损害。
药物代谢酶系统 药物在肝内的生物转化，主要是在药物代谢酶系统（简称：药酶系统）催化下进行。药酶系统存在于微粒体内，含有多种成分，又称微粒体混合功能氧化酶（mixed function oxidases， MFO）系统。该系统包括：①细胞色素P450是MFO最重要的功能成分；②辅酶Ⅰ（NAD）细胞色素还原酶及辅酶Ⅱ（NADP）细胞色素还原酶，总称P450还原酶；③辅因子，即内质网中的磷脂酰胆碱，在生物转化中起加速电子传递作用。上述三种成分总称为P450系统（P450s）。
氧化型P450能与药物结合，形成氧化型P450-药物复合物，该复合物在还原型辅酶Ⅱ(NADPH)的还原作用下，可形成还原型P450-药物复合物，后者与氧分子作用，成为含氧复合物，并接受NADPH所提供的电子，与氧生成水，同时药物也被氧化，P450又成为氧化型，重新参与Ⅰ相反应。
由于P450s的遗传多态性，造成药物代谢的个体差异，可能影响药物的药效、不良反应和致癌易感性。一些药物和食物可诱导或抑制P450s使其药效增强或减弱，如苯巴比妥和利福平可诱导P450。年龄、性别、妊娠、营养状态等均可影响P450s的作用。
反应性代谢物及其致肝损害作用 有两种反应性代谢物可引起肝损害，即亲电子物质及自由基。
亲电子物质：是指具有捕获电子或容纳额外电子的一类化合物，在多数情况下，是依赖P450氧化生成的代谢物。其中最重要者为环氧化物（epoxide intrermediates），例如芳香族化合物在氧化过程中可生成环氧化物，黄曲霉毒素B1在P450催化下也生成环氧化物。环氧化物在环氧化物水解酶催化下水解为二醇，或在还原型谷胱甘肽转移酶(GSH-S)催化下与还原型谷胱甘肽(GSH)结合形成结合物，自胆汁、尿中排泄。当水解或结合功能缺陷时，环氧化物可在肝内蓄积，与肝细胞内大分子物质(如蛋白质、核酸)共价结合，导致下列病理改变：①钙转运障碍：位于细胞浆膜及内质网的钙离子转运系统（Ca2+ transport system），含有半胱氨酸巯基（-SH）基团，亲电子物质与该-SH基团结合，导致钙离子转运障碍，肝细胞坏死凋亡。②DNA突变：细胞核内的DNA，也是亲电子物质的靶分子，如与其共价连接，可引起DNA突变。例如黄曲霉素B1的环氧化物与D