蛋白质折叠与折叠病.ppt

蛋白质折叠与折叠病
加德赛克在新几内亚岛发现了一种奇怪的疾病 ，当地的土著人称之为“kuru”。由于找不到病因，被当地人称为“终极巫术”。
Kuru在当地的含义是颤抖，因某种未知的寒冷或恐惧而颤抖。一旦Kuru的全局性，全局性决定了第二密码的复杂性。
第二密码的全局性还体现在环境对分子结构的影响上，水分子对于维系蛋白质一定的空间结构有重要作用。
蛋白质折叠的研究内容
破译“第二遗传密码”正是“蛋白质结构预测”从理论上最直接地去解决蛋白质的折叠问题，这是蛋白质研究最后几个尚未揭示的奥秘之一
“蛋白质结构预测”属于理论方面的热力学问题。
蛋白质折叠第二个根本的科学问题是具有完整一级结构的多肽链又是如何折叠成为它特定的高级结构？
这是一个折叠的动力学的问题，长期以来，主要用体外的实验方法研究，虽然已有四五十年，但至今尚未解决。
绝大多数蛋白质从一条伸展的肽链，折叠成有其特定结构的、有活性的蛋白质，并不是一步完成的，而要经过许多折叠的中间状态。
细胞内的蛋白质折叠
1988年，邹承鲁明确指出，新合成出来的多肽链（称为新生肽）在合成过程中长度不断增加，并在延伸的同时进行着折叠，而不是在合成完成脱离核糖体后再自发折叠成为蛋白质。
在新生肽成熟为功能蛋白的全过程中，每一步都涉及新生肽链的构象变化、折叠和调整。
蛋白质折叠机制的理论模型
框架模型（Framework Model）
疏水塌缩模型（Hydrophobic Collapse Model）
扩散-碰撞-粘合机制 （Diffusion-Collision-Adhesion Model）
成核-凝聚-生长模型（Nuclear-Condensation-Growth Model）
拼版模型（Jig-Saw Puzzle Model）
框架模型（Framework Model）
P. S. Kim 和R. L. Baldwin 于1982 年提出，假设蛋白质的局部构象依赖于局部的氨基酸序列。在多肽链折叠过程的起始阶段, 先迅速形成不稳定的二级结构单元； 随后这些二级结构靠近接触, 从而形成稳定的二级结构框架；最后，二级结构框架相互拼接，肽链逐渐紧缩，形成了蛋白质的三级结构。这个模型认为即使是一个小分子的蛋白也可以一部分一部分的进行折叠, 其间形成的亚结构域是折叠中间体的重要结构。
疏水塌缩模型（Hydrophobic Collapse Model）
该模型中，疏水作用力在蛋白质折叠过程中起决定性作用。疏水片段首先聚集在一起，然后进一步聚集长大，形成蛋白中间体 ，进而形成高级结构
扩散-碰撞-粘合机制 （Diffusion-Collision-Adhesion Model）
该模型认为蛋白质的折叠起始于伸展肽链上的几个位点，在这些位点上生成不稳定的二级结构单元或者疏水簇，主要依靠局部序列的3-4个残基间的相互作用来维系。它们以非特异性布朗运动的方式扩散、碰撞、相互黏附，导致大的结构生成并因此而增加了稳定性。进一步的碰撞形成具有疏水核心和二级结构的类熔球态中间体的球状结构。球形中间体调整为致密的、无活性的类似天然结构的高度有序熔球态结构。最后无活性的高度有序熔球态转变为完整的有活力的天然态。
成核-凝聚-生长模型（Nuclear-Condensation-Growth Model）
肽链中的某一区域可以形成“折叠晶核”，以它们为核心，整个肽链继续折叠进而获得天然构象。所谓“晶核”实际上是由一些特殊的氨基酸残基形成的类似于天然态相互作用的网络结构，这些残基间不是以非特异的疏水作用维系的，而是由特异的相互作用使这些残基形成了紧密堆积。晶核的形成是折叠起始阶段限速步骤。
拼版模型（Jig-Saw Puzzle Model）
此模型的中心思想就是多肽链可以沿多条不同的途径进行折叠，在沿每条途径折叠的过程中都是天然结构越来越多，最终都能形成天然构象。
折叠速度快
影响小
帮助新生肽折叠的蛋白（辅助蛋白）
分子伴侣
折叠酶
分子内伴侣
分子伴侣-蛋白质的保姆
分子伴侣：(Chaperone或molecular chaperone,也可译为侣伴蛋白)，是细胞内的一类保守蛋白质，可识别肽链的非天然构象，促进各功能域和整体蛋白质的正确折叠。
主要类型
(heat shock protein, HSP)
HSP70、HSP40和GreE族 等
(chaperonins)
GroEL和GroES家族
热休克蛋白促进蛋白质折叠的基本作用——结合保护待折叠多肽片段，再释放该片段进行折叠。