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CAR-T 还有多少路要走? 2015-09-16 嵌合型抗原受体 T 细胞( chimericantigen receptor T cell, CAR-T ) 是通过基因改造后获得靶抗原单克隆抗体单链可变区( scFv )的 T 细胞。 CAR-T 通过抗原抗体结合的原理特异性识别肿瘤细胞表面的抗原,因此无主要组织相容性复合体( MHC )限制性,还可以避免因肿瘤细胞 MHC 下调或丢失导致的免疫逃逸。而且通过在嵌合基因设计时增加共刺激分子信号,可增强 CAR-T 细胞的肿瘤杀伤活性。经过 20 多年的发展, CAR-T 的设计已经越来越完善,手段也越来越多。大量基础研究及临床试验证明, CAR-T 在血液肿瘤领域具有巨大的应用前景,成为近年来免疫细胞治疗的最大热点。各大制药公司及生物公司也纷纷加入 CAR-T 的研发与临床转化大潮。 CAR-T 技术存在的问题: (1 )还需要更长的时间观察病毒载体是否会带来有害的插入性突变; (2) CAR-T 的临床应用会导致严重不良反应, 包括 on-target 效应( 主要有肿瘤溶解综合征、细胞因子风暴、巨噬细胞综合征、神经毒性、 B 细胞缺如及低丙种球蛋白血症) 及 off-target 效应; (3) CAR-T 的临床试验结果各个中心结果不一, 目前还处于探索阶段, 很难达到统一的标准化治疗; (4) CAR-T 的设计及培养制备成本过高 CAR-T 技术优化及临床试验的改进: (1 )多个中心尝试开发通用型 CAR-T, 即釆用正常第三方细胞来源的 T 细胞。通过敲除内源性 TCR 基因以排除同种异体 TCR 导致的移植物抗宿主病( GVHD ),且能进一步提高 CAR-T 的杀肿瘤效率。这种策略显著拓宽了 CAR-T 的细胞来源, 避免因患者自体 T 细胞因数量低、功能不充分、扩增能力差等限制应用。第三方细胞来源的 CAR-T 还具备易于操作、重复性好等优势,更有利于大批量临床应用。(2 )以往的研究报告更多用自体 CAR-T 联合化疗降低肿瘤负荷,以提高缓解率。而 56届 ASH 会议上, Kebriaei 等报告了在同种异体造血干细胞移植( allo-HSCT ) 后复发的患者中, 通过供者 CAR-T 清除免疫残留的探索及其应用意义。 allo-HSCT 后回输供者的 CAR-T 可有效防治白血病复发,并避免了自体肿瘤细胞污染。而且供者来源的未转染 T 细胞还能清除受者体内丢失了 CD19 抗原的肿瘤细胞,可防止因肿瘤抗原逃逸导致的复发。(3 )对于 CAR-T 临床应用的安全性,目前的主要策略是改用非病毒载体改造 CAR-T, 及通过自杀基因控制 CAR-T 的过度扩增及严重不良反应。本届 ASH 会议报道的非病毒基因转染方式包括睡美人( SB ) 转座子系统和 mRNA 转染。自杀基因已有多种, 可诱导的 Caspase 9 转基因( iCasp9 )是目前较理想的自杀基因,它无免疫原性且能在 24h 内引起 95% 以上的转基因细胞快速凋亡。 iCasp9 介导的细胞凋亡可由小分子二聚体 AP1903 触发, 具有很强的可操作性。(4) 目前报道的 CAR-T 临床前或临床试验都是用成熟 T 细胞改造成的 CAR-T, 通常在体内持续时间短, 而限制临床效果并易导致肿瘤复发。几个研