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药物化学合成实验中依达拉奉的合成方法改进
任江萌 谢贺新 刘慧 [摘 要] 依达拉奉合成是药物化学实验教材中的一个重要实验。本文针对这一实验在实际教学过程中发现的一些问题进行了研究与分析,通过实验改造使得整个实验方案更为有效,更依次加入苯肼和无水乙醇,升温到50 ℃后滴加乙酰乙酸乙酯,升温至回流反应5小时,反应完毕后冷却析晶,随后过滤后压干即得依达拉奉粗品。粗品精制过程为: g粗品,加入重结晶溶剂 mL(乙酸乙酯:乙醇体积比为2∶1),加热回流溶解后,冷却至室温析晶,过滤后晶体用少量乙酸乙酯洗涤、抽干,干燥后得依达拉奉精品[3-6]。
在实际实验课程的进行中遇到数个问题。首先,该反应的反应时间长达五个小时,极大的浪费学生的实验时间,导致在这期间无事可做。其次绝大多数同学在合成依达拉奉粗品的反应结束后,将反应液放置冷却甚至冷却到冰点都没有晶体析出,但是GC-MS检测到反应液中均含有目标产物。考虑到依达拉奉在乙醇中有一定的溶解度,并且该反应的副产物之一也是乙醇,经参照其它教材上提供的方法,可以在反应结束后将回流冷凝装置改为蒸馏装置缓慢整除乙醇至近干,稍冷后加入乙酸乙酯快速搅拌分散从而析出固体粗产品。但是该项操作要求蒸馏乙醇的过程缓慢且需要保证溶剂有少量剩余,不能完全蒸干,学生在实际操作中溶剂蒸干的导致实验失败的机率非常大。因此,决定对该实验方法第一步的粗产物制备部分进行改进,目的就是为了使得该实验的操作高效易行,适合大范围的学生及不同教学环境的药物化学实验室。
由预实验结果分析,该反应的副产物及反应后新生成的乙醇是阻止产物析出的主要原因,为了避免溶剂的影响,并且得益于绿色化学中无溶剂反应的理念,决定反应采用无溶剂环境。这样的话,由于没有添加任何溶剂,反应自身生成的乙醇量相对较少,不会影响粗产物的析晶过程;并且无溶剂反应也会减少反应后处理的废液排放量,有利于该实验的大批量开展。
实验方法的改进及对比如表2所示, mL乙酰乙酸乙酯,反应外部加热温度控制在80 ℃,反应时间控制在5个小时且反应过程利用GC-MS监控依达拉奉的转化率来观察是否能够适当缩短反应时间,反应用的溶剂分别采用实验室常见的乙醇、乙酸乙酯和无溶剂反应条件进行对比。
实验结果首先表明,反应的时间在这些反应条件下不能够缩短,仍然需要反应五个小时时间。并且在该反应规模下,缩减溶剂的用量以及更改溶剂都无法保证在实验结束后将反应液静置、甚至放置过夜有固体析出。而当该反应在无溶剂条件下进行时,反应结束冷却后,反应液呈现橙色透明液体,同样没有任何固体析出;而放置过夜后有橙色固体大量析出,固体析出物经GC-MS鉴定为依达拉奉粗产物。根据实验结果和实验教学的实际情况,将学生实验操作修正为:该反应采用无溶剂操作,反应投料量以及反应时间和改进实验过程保持一致;在反应的五小时进程中安排其它药化实验作为补充;在依达拉奉粗品合成实验结束后将反应液放置24小时以上,等到下一次实验时再进行下一步的处理。为进一步确认实验的完整性,随后采用合成得到的依达拉奉粗品进行后续的精制实验操作。经过实验验证,(乙酸乙酯:乙醇体积比为2∶1)进行重结晶操作时效果最佳,精制后