手性药物的合成与生物转化.doc

手性药物的合成与生物转化
摘要：药物分子的立体化学决定了其生物活性，手性已成为药物研究的一个关键因素，生物 技术在手性药物合成中具有重要意义，利用酶催化的相关性质，通过酶拆分外消旋体酶法不 对称合成等方法合成手性药物，采用定向进化技术酶分手性药物的合成与生物转化
摘要：药物分子的立体化学决定了其生物活性，手性已成为药物研究的一个关键因素，生物 技术在手性药物合成中具有重要意义，利用酶催化的相关性质，通过酶拆分外消旋体酶法不 对称合成等方法合成手性药物，采用定向进化技术酶分了修饰辅酶再生等方法对手性药物合 成方法进行改进。
关键词：手性药物生物转化生物合成
手性(Chirality)是自然界的本质属性之一。构成生命有机体的分 子都是不对称的手性分子，生命界中普遍存在的糖为D型，，氨基酸 为L型，蛋白质和DNA的螺旋构象又都是右旋的。手性药物(Chiral drug)是指有药理活性作用的对映纯化合物。
手性药物的制备方法包括化学制备法和生物制备法，生物转化具 有一些化学方法无可比拟的优点：反应条件比较温和；产物比较单一， 具有很高的立体选择性(Enantioselectivity )、区域选择性 (Regioselectivity )和化学选择性(Chemoselectivity );并且能完成 一些化学合成难以进行的反应。目前，生物转化已涉及羟基化、环氧 化、脱氢、氢化等氧化还原反应；水解、水合、酯化、酯转移、脱水、 脱梭、酰化、胺化、异构化和芳构化等各类化学反应。
生物合成手性药物法主要包括酶拆分外消旋体法、酶法不对称合 成和微生物发酵法。
1酶法拆分外消旋体合成手性药物
近年来随着酶技术的发展，利用酶的高度立体选择性进行外消旋 体的拆分从而获得光活性纯的化合物是得到手性药物的重要途径。酶 是由L-氨基酸组成，其活性中心构成了一个部队称环境，有利于对消 旋体的识别，属于高度手性的催化剂，催化效率高，有很强的专一性，
反应产物的对映体过量百分率（ee ）可达100%o因此，在售性药物 合成过程中，用酶拆分消旋体是理想的选择。D-苯甘氨酸金额D-对 羟基苯甘氨酸是生产半合成青霉素和头孑包菌类抗生素的重要侧链。 DSM公司（Geleen，荷兰刑用恶臭假单胞菌（Pseydomonasputida ） 和L-氨肽酶拆分DL-氨基酸酰胺获得了 D-苯甘氨酸和D-对羟基苯甘 氨酸。拆分过程中生成的不要的对映体可通过与苯甲醛形成的酰胺的 Schiff碱性成加合物，在升高pH值时发生外消旋化，外消旋后的氨 基酸酰胺可重复利用。
如果想成功地提供药物中间体和药物活性组分，就必须有供选用 的大量合成平台，生物催化仅是其中的一个办法。虽然产生一种现代 的药物活性组分中通常只有一步是采用生物催化的，但这常常是把手 性引入到化合物中的关键一步，并且由于药物结构中，分子手性部分 变得越来越重要，随着分子中手性中心的增多，生物转化方法的良好 专一性和选择，就必然要比其他手性合成方法发展得更快。
2酶法不对称合成手性药物
将具有氧化或还原作用的酶及相关微生物作的手性合成催化剂， 催化前手性底物，从而构建药物的手性中心的反应，利用氧化还原酶、 合成酶、裂解酶等直接从前体化合物不对称合成各种结构复杂的手性 醇、酮、醛、胺、酸、酯、酰胺等衍生物以及各种含硫、磷、氮