药研发与研发模式探讨.ppt

新药研发与研发模式探讨陈代杰
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（一）新药研发中的
me-too
1.
me-better
2.
me-new
3.
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3Me之特点
Me-too的基本含义是“我要模仿”
me-OR）抑制剂----依维莫司
宫径癌——人乳头状瘤病毒(HPV)感染——抗肿瘤疫苗
甲磺酸伊马替尼
吉非替尼
依维莫司
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新靶点药物----抗肿瘤
组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂
----Vorinostat /Suberoylanilide hydroxamic acid Zolinza; 默克公司,2006年10月获得FDA批准
Istodax/ romidepsin;Gloucester Pharmaceuticals 2009年11月获得FDA批准 HDACs在组蛋白中催化从乙酰化赖氨酸残基去除乙酰基，导致基因表达的调节
Istodax/ romidepsin
Suberoylanilide hydroxamic acid
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Zolinza的发现
这是被称为组蛋白脱酰基酶抑制类药物的第一个被批准的产品，也可以称为表观遗传学药物
一些表观遗传学修饰，例如染色体、组蛋白和非组蛋白的折叠，组蛋白的酰基化和甲基化都可影响到基因的表达
组蛋白酰基转移酶可以将乙酰基转移到组蛋白氨基末端的赖氨酸残基上，并进而导致染色体的伸展
一个原因是vorinostat可以使脱酰基化的组蛋白累积，使染色体结构更开放，激活基因转录，例如抑癌基因p21WAF1可被激活。
HDACs被认为是逆转和癌症有关的表观遗传学状态的有希望的靶点
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已上市和开发中的HDAC抑制剂
药品名
开发公司
药品化学结构
HDAC靶点
开发阶段
Zolinza
默克
Hydroxamate
I和II类
已批准
Romidepsin
Gloucester制药
双环肽
I类
已批准
MS-275
先灵AG
苯甲酰胺
I类
Ⅱ期临床
MGCD0103
Methylgene
anilide
I类
Ⅱ期临床
PXD101
CuraGen/TopoTarget
Hydroxamate
I和Ⅱ类
Ⅱ期临床
Baceca
TopoTarget
短链脂肪酸
I类
Ⅱ期临床
Savicol
TopoTarget
短链脂肪酸
未公布
Ⅱ期临床
LBH589
诺华
Hydroxamate
I和Ⅱ类
I期临床
PCI-24781
Pharmacylics
Hydroxamate
I和Ⅱ类
I期临床
ITF2357
Italfarmaco
未公布
未公布
I期临床
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新靶点药物---- DPP一4抑制剂--降糖
默克公司研发的第一个DPP一4抑制剂磷酸西他列汀
(sitagliptin phosphate)2006年10月获美国FDA批准上市
2007年3月磷酸西他列汀与二甲双胍盐酸盐复方制剂(Janumet)相继上市，主要用于2型糖尿病的治疗
诺华公司研发的另一DPP-4抑制剂维达列汀(vildagliptin)及其与二甲双胍的复方制剂，2007年9月和11月先后获欧盟委员会批准
sitagliptin phosphate
vildagliptin
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DPP一4抑制剂的作用机制
DPP-4是以二聚体形式存在的高特异性丝氨酸蛋白酶，它的天然底物是GLP一1和葡萄糖促胰岛素多肽(GIP)
GLP一1具有多种生理功能，在胰腺可增加葡萄糖依赖的胰岛素分泌、抑制高血糖素的分泌，使胰岛B细胞增生；在胃肠道可延缓餐后胃排空，从而延缓肠道葡萄糖吸收
GIP具有促胰岛素分泌功能;DPP-4能快速降解体内的GLP-1和GIP，使之失活
DPP-4抑制剂通过竞争性结合DPP一4活化部位，降低酶的催化活性，从而抑制GLP一1和GIP的降解
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4、新药研发中me-too、me-better和me-new类创新间的关系
尽管将新药研发中的创新活动简单地归纳为me-too、me-better和me-new有些偏颇，但基本上还是能够反应出其中的技术含量和创新程度，或者说在更大的程度上能够反应出对新药生产的保护力度
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Me-too
Me-better
Me-new
即一个me-new类创新药物的诞生，必定是站在巨人的肩膀上进行的，必定其中蕴藏着一系列me-too和me-better的创新过程
能否研发me-best创新药物？为什么？
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5、新药研发的创新程度与经济效益的关系
在新药研发过程中，创新程