新型烯二炔类抗肿瘤抗生素力达霉素的研究进展.doc

1 新型烯二炔类抗肿瘤抗生素力达霉素的研究进展【关键词】力达霉素; ,, 烯二炔类抗生素; ,, 抗肿瘤摘要: 带有烯二炔结构发色团的抗肿瘤抗生素力达霉素对肿瘤细胞有极强的杀伤力, 是近年来发现的抗肿瘤活性较强的化合物之一,在肿瘤的化学治疗方面有良好的应用前景。本文介绍力达霉素的分子结构与生物合成、化学合成、分子作用机制与抗肿瘤活性、单克隆抗体高效偶联物、组合生物合成等方面研究的最新进展。关键词: 力达霉素; 烯二炔类抗生素; 抗肿瘤 Advances in the research of lidamycin, an enediyne antitumor antibiotic Ma Di and Hong Bin (Institute of Medicinal Biotechnology, Chinese Academy of Medical Sciences,Peking Union Medical College, BEijing 2 100050) ABSTRACT Lidamycin is an enediyne antitumor antibiotic with potent cytotoxicity against varieties of cancer cell lines. It is considered as one of the most effective natural products with antitumor biological activity found in recent years and is expected to have great potential on the chemotherapy of cancers. This article reviews the recent research progress of lidamycin, focusing on its molecular structure, biosynthesis, molecular mechanism of action, antitumor effects, conjugation with monoclonal antibody, as well as the prospective binatorial biosynthesis of this class of antibiotics. KEY WORDS Lidamycin; Enediyne antibiotics; Antitumor 力达霉素(lidamycin , LDM) 是从我国湖北省潜江县土壤分离出的一株放线菌 Streptomyces globisporus C1027 代谢产物中筛选出的 1 个新的大分子蛋白类抗肿瘤抗生素。力达霉素的化学结构中含有烯二炔结构的发色团, 是烯二炔类抗生素中重要的成员之一。近两年来, 由于烯二炔类的抗生素化合物分子构成新颖并有极强的抗肿瘤活性,已成为化学、药 3 理学、分子生物学的研究热点。目前针对力达霉素的多方面的研究工作已取得的长足进展。现就力达霉素的分子结构与生物合成、化学合成、分子作用机制与抗肿瘤活性、单克隆抗体高效偶联物、组合生物合成等方面的研究工作成果作一综述。 1 力达霉素的分子结构与生物合成力达霉素为新型烯二炔类抗肿瘤抗生素,它由 1 个辅基蛋白和 1 个发色团构成。蛋白部分由 110 个氨基酸组成, 含有 2 个分子内二硫键, 计算相对分子质量为 10500u ,蛋白质部分没有抗肿瘤活性,但对发色团有稳定和保护作用, 并携带发色团到达肿瘤部位。发色团在抗肿瘤活性中发挥主要作用[1~3], 发色团由 1个9 元环 1,5 二炔 3 烯核心结构与氮氧杂萘甲酸、氨基吡啶核糖和β酪氨酸结合而成(Fig. 1 中 1)。这些结构单元不但参与化合物分子的组成, 而且与化合物的生物活性密切相关。借助核磁共振对辅基蛋白及其与发色团的复合物进行结构分析并确定各个结构单位的相对位置, 发现芳构化的发色团结合在辅基蛋白结构中的“疏水口袋”处,它们之间的亲和性可能来自辅基蛋白“疏水口袋”区氨基酸侧链与发色团之间形成的静电和疏水作用[ 4]。发色团核心的烯二炔结构的生物合成途径一直是人们关注的 4 焦点。烯二炔结构中首尾相接的乙酸结构单元曾被推测是由不饱和脂肪酸的前体被切割和环化后形成或是通过聚酮合成途径, 由烯二炔聚酮合成酶催化聚线性不饱和聚酮中间产物的生物合成, 接着采用一种新颖的环化机制而形成烯二炔核心结构。刘文等[ 5 ]运用 PCR 方法成功地克隆了力达霉素脱氧氨基糖代谢途径中的 dNTP 葡萄糖 4,6 脱水酶基因(sgcA) ,并以此为探针,通过基因文库筛选和染色体步移克隆了完整的生物