草酸铂的临床研究进展.doc

1 草酸铂的临床研究进展摘要: 铂类化合物是最常用的化疗药物, 但顺铂和卡铂均存在不同程度的不良反应,从而限制了临床应用。第 3 代铂类化合物草酸铂临床研究发现,无论单药还是联合化疗治疗大肠癌和卵巢癌均具有有效率高、毒副作用小等优点,是理想的铂类药物。草酸铂( oxaliplatin , L-OHP )是第 3 代铂类衍生物, 化学名为左旋反式二氨环己烷草酸铂。临床研究证明 L-OH P 具有有效率高、安全范围广、副作用小、耐受性强等优点。现就其临床研究作一介绍。临前研究 L-OHP 药理特性同其它铂类化合物,作用机制为 L-OH P 上铂原子嵌合于 DN A 内部两个相邻的鸟嘌呤或鸟嘌呤与腺嘌呤之间, 并使其断裂[1], 从而阻断其复制和转录, 比顺铂( DDP ) 更有效。 L-OHP 与 DDP 在抑制 RN A 和蛋白质合成方面作用机制相似。 2 体外实验证明, L-OHP 对人和鼠肿瘤细胞株均有明显抑制作用, 而且与 DDP 耐药细胞无交叉耐药。对 DDP 耐药的 HT29 结肠癌细胞株、 A2780 卵巢癌细胞株均有效。对人结肠癌、卵巢癌及黑色素瘤细胞系均有抗肿瘤活性, 对氟尿嘧啶( 5-FU )耐药的 HT29 和 CaCO2 结肠癌细胞系有效。在结肠癌细胞系 HT29 和 CaCO2 体外实验中, L-OHP 与 5-F U 联合有协同作用, DDP 与 5-FU 则无此作用。与其它细胞毒药物如 CTX 、 DDP 、 CBDCA 、拓扑特肯、吉西他滨和 CPT-1 1 等均有协同增效作用[ 2,3] 。美国国立癌症研究所观察研究了 DDP 与 L-OHP 抗肿瘤活性,发现二者抗瘤谱不同, 对 DDP 耐药肿瘤细胞仍有效,如 L1210 、 LCD 等[4]。利用小鼠进行药代动力学研究, 发现小鼠注射 L-OHP 后, 血浆铂的清除可分为快速分布期与缓慢期。注射 24 小时后,体内铂主要分布在脾、肾和结肠,其它组织含量相对较少。在犬毒理学研究实验中,发现有轻度血液和消化系统毒性, 大剂量有轻度肾功能障碍。常规推荐剂量则无肾毒性,其它毒性均不明显[ 5]。 3 二、期临床试验 L-OHP 药代动力学与 DDP 相似,采用二室模型描述,分布相迅速,排除相很慢,半衰期为 24 小时。给药 3 周后仍可测出残余铂, 终末排出相很长。静脉注射 L-OHP130mg / m22 小时, 血浆总铂峰值为 μg/ ml。静脉滴注结束时 50 %的 L-OHP 与红细胞结合, 50 %仍游离于血浆中, 在血浆中的 L-OHP 主要与血浆蛋白结合。 L-OH P 主要经肾排泄,给药后 48 小时排出 45 %, 11 天排出 57%, 粪便排出很少[ 6]。 extra 等[ 7 ]于 1990 年进行了大规模Ⅰ期临床研究, 44 例进展期大肠癌病人共实施了 116 周期 L-OHP 化疗,其中很多曾化疗过。结果发现中度血液系统毒性, 血小板减少与用药剂量相关。当 L-OHP 低于 90mg / m2 时无血小板下降, 135mg / m2 ~ 150mg / m2 时有 13 %发生, 175mg / m2 ~ 200mg / m2 时为 %。血小板减少总数低于 WHO 规定的Ⅱ度血小板数量。与血小板相似, 中性粒细胞下降程度为Ⅰ、Ⅱ度,红细胞数变化不明显。少数病人出现恶心、呕吐,腹泻少见。一项在法国和日本进行的Ⅰ期临床研究,共 175 例, L-OHP 血液系统毒性与 Extra 结果相似,且多为轻、中度, 其它毒性则少见。 4 近期一项Ⅰ期临床研究正在进行[ 2] ,应用 L-OHP 和 CPT-11 治疗 26 例进展期消化系癌,包括胃癌、大肠癌、胰腺癌、肝癌、胆道癌和食管癌。先静脉滴注 L-OHP2 小时, 滴完 1 小时后再静脉滴注 CPT-11 ,每3周1次, 并逐渐增加用药剂量。早期发现毒副反应轻微, 但可并发末梢感觉神经炎,其最终结果有待进一步观察。 l-OHP 致末梢感觉神经炎为剂量限制性、蓄积性、可逆性外周神经障碍, 主要表现为肢体麻木和感觉迟钝。发生于咽部及口角较少, 受凉可诱发或加重病情。极个别病人发现肢体功能障碍,未见明显肝肾毒性,无毒性死亡病人。三、期临床试验 5-FU 和亚叶酸钙( FA ) 是国内近年来治疗大肠癌的首选方案,国外则首选 5-FU 与干扰素。随着临床应用的不断深入,发现疗效虽较单药有一定提高,但仍不理想。自 80 年代 L-OHP 用于治疗大肠癌以来取得了很好的疗效, 无论单药还是与 5-FU 联合, 无论一线还是二线, 无论对 5-FU 抗药还是对 DDP 抗药均显示了较高的疗效。 5 法国 Becouarn 等[ 8 ]进行了多中心临床Ⅱ期研究, 研究对象为