新生霉素结构单元合成与抗肿瘤活性.doc

1 新生霉素结构单元合成与抗肿瘤活性【摘要】目的研究新生霉素的结构单元诺维糖和香豆素的抗肿瘤活性。方法合成新生霉素的结构单元 3-O- 氨基甲酰基诺维糖( 化合物 2)和 3- 乙酰氨基-7- 羟基香豆素(化合物 3) ,MTT 法测定两化合物与新生霉素抗 K562 细胞的活性。结果化合物 2的 IC50 为 mmol, 化合物 3的 IC50 为 mmol, 新生霉素的 IC50 为 mmol 。结论化合物 2 和化合物 3 具有抗肿瘤活性, 但比新生霉素弱。【关键词】新生霉素; 诺维糖; 香豆素类; 抗肿瘤药 ABSTRACT: Objective To study the antitumor activity of noviose and coumarin in novobiocin. Methods Synthesis 3-O-carbamylnoviose and 3-acetamido-7-hydroxycoumarin, compare the activity of inhibit K562 cell with novobiocin by MTT. Results The half maximal inhibitory concentration(IC50): compound 2 was mmol/L, compound 3 was mmol/L, novobiocin was mmol/L. Conclusion Noviose and coumarin have a little antitumor activity but it is weaker than novobiocin. 2 KEY WORDS: novobiocin; noviose; coumarins; antineoplastic agents 新生霉素(novobiocin) 是香豆素类抗生素的代表药物,对 DNA 回旋酶有很好的抑制作用, 对多种癌细胞有抑制作用,并能与抗癌药联合应用, 逆转抗癌药的耐药性。 Bergerat 等研究表明新生霉素能显著减少细胞内 P185erb2 、 p60v-src 、 Raf- 1 和突变型 P5 3 的水平, 并且点突变实验证明新生霉素是 Hsp9 0 的 C- 端抑制剂[1]。但新生霉素作为 Hsp90 的抑制剂所用的浓度高达 700 μ mol/L,Blagg 等合成一系列新生霉素衍生物, 均由诺维糖和香豆素这两个结构单元成糖苷得到, 筛选得到衍生物 A3 抑制 Hsp90 浓度仅为 10μ mol/L [2]。为了解该结构单元诺维糖和 7- 羟基香豆素的抗肿瘤活性, 得到更详细的构效关系, 并在此基础上合成活性更高的新生霉素衍生物,笔者合成 3-O- 氨基甲酰基诺维糖( 化合物 2)和 3- 乙酰氨基-7- 羟基香豆素( 化合物 3, 结构式见图 1)。 3-O- 氨基甲酰基诺维糖合成路线以 Olso n 报道的从新生霉素直接酸性条件下苷解, 再脱保护最为简洁( 合成路线见图 2), 故按此路线合成[ 3-4 ]。 3- 乙酰氨基-7- 羟基香豆素的合成按文献[ 5-6 ]方法:2,4- 二羟基苯甲醛与 N- 乙酰甘氨酸缩合,同时4 位羟基