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雌激素对肿瘤学探究的重要性
雌激素受体
1典型的雌激素受体
典型的雌激素受体包括ERα和ERβ，这两种受体同属于配体激活型核受体。尽管ERα和ERβ的DNA序列和配体结合部位具有高度的同源性，但是他们在转瘤细胞生长和侵袭。子宫内膜癌细胞系使用ERα而不是ERβsiRNA能够抑制E2介导的细胞增殖。综上所述，两种ERs在乳腺癌和妇科肿瘤中并不相同，ERα促进肿瘤发生而ERβ却起到抑制作用。雌激素受体ERα、ERβ在肿瘤生长和进展中的功能差异使针对雌激素的治疗方法显得更简洁。ERs的非选择性抑制剂ICI182780，能够阻断雌激素的作用，但是由于其对ERα和ERβ的非选择性，所以其治疗效果是有限的。而ERα和ERβ的选择性感动剂或抑制剂能够更有效地达到抑制肿瘤细胞生长或者促进细胞凋亡的效果。
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在乳腺癌组织中，雌激素受体GPR30在mRNA和蛋白质水平都较正常组织表达上升。且其表达水平与ERα表达水平呈正相关。而在子宫内膜癌中，GPR30表达较正常组织降低。大量争论证明，GPR30与肿瘤的生长、浸润、侵袭、转移、分化和预后都有关系。在子宫内膜癌中，YYHe等发觉E2或者GPR30受体选择性感动剂G－1能够通过GPR30激活MAPK途径来促进肿瘤细胞的生长;在卵巢癌细胞系中GPR30同样能够通过激活EGFR－MAPK细胞途径促进细胞生长，所不同的是，这一过程中有ERα参与。
2内分泌肿瘤
流行病学争论显示，女性甲状腺肿瘤的发病率是男性的3－5倍。赐予卵巢切除鼠补充E2与没有补充E2的对比组比较，甲状腺癌发病率显著增高。尽管前列腺癌只在男性存在，但是雌激素受体的作用照旧得到证明。非洲男性与对比组白种人男性相比，前列腺癌发病风险高出2倍，这种发病高风险与非洲男性体内相对较高的雌激素水平有关。与乳腺癌和妇科肿瘤相同，大部分内分泌肿瘤在肿瘤局部具有高水平芳香酶表达，能在局部合成雌激素。雌激素在内分泌肿瘤中的致癌作用，照旧是通过基因组、非基因组途径和雌激素本身的遗传毒性作用介导的。然而，大量争论集中于雌激素的基因组和非基因组途径中，尤其是ERα和ERβ表达对内分泌肿瘤的影响，是宽阔学者关注的焦点。在前列腺肿瘤中，E2通过ERα途径能够使细胞特殊增生和恶性分化，而E2通过ERβ途径与抑制细胞增殖有关。使用siRNA敲除ERβ能够增加前列腺肿瘤增殖相关蛋白的表达，例如Ets因子，端粒酶的催化亚基和ERα。
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相反增加ERβ表达，能够使这些基因表达下调。ERα和ERβ在甲状腺肿瘤中的作用与前列腺癌比较类似。在肿瘤组织中ERα表达上升而ERβ表达常常检测不到。E2能够通过对Erk1/2的快速磷酸化，调整Bcl－2的表达，促进甲状腺细胞的增殖，而这种作用于ERα表达呈正相关而与ERβ表达呈负相关。敲除ERα能够显著的减弱E2介导的Bcl－2和ERK1/2的表达，而敲除ERβ使这些基因表达增加。
在胰腺癌中，ERαmRNA表达水平增加而ERβ表达水平显著降低。同样在肾上腺皮质肿瘤组织中，ERβ显著降低，而ERα和芳香酶表达上升。总的来说，以上争论说明在内分泌肿瘤中ERα和ERβ的作用是相反的，大部分肿瘤具有高水平的ERα表达，与促进肿瘤生长有关，而ERβ表达降低，表现为抗增殖作用。GPR30在甲状腺肿瘤细胞系WRO中，能够在雌激素诱导下通过激活MAPK途径促进细胞增殖。在内分泌肿瘤中，GPR30的表达多与细胞浸润、增殖和转移有关。
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3消化道肿瘤
雌激素在如食管癌、肝癌和结肠癌中的作用似乎和上述两类肿瘤有所不同。流行病学争论证明，雌激素对消化道肿瘤具有爱惜作用。使用HRT能够将结肠癌的发病率降低30%。其机制可能与E2诱导凋亡相关基因产生有关。雌激素对肿瘤发病风险的降低作用同样可见于肝癌和食管癌。
争论发觉:E2可通过ERα途径诱导结肠癌细胞系凋亡。该途径通过增加hTNF－α表达来激活caspase－8，－9和caspase－3，继而诱导细胞凋亡。另一方面E2和ERα减弱了ERβ的信号，从而抑制肿瘤细胞的生长和转移。这一争论结果提示，提高ERα表达水平或活性可能成为治疗结肠癌的一个手段。与结肠癌相像，E2同样通过ERα途径抑制食管癌细胞的增殖。尽管食管癌也表达ERβ，但是其作用还不明确。
4肺肿瘤
肺癌始终被认为是影响男性的肿瘤，然而在过去的数十年中，肺癌在女性中的发病率不断增加。仅在美国，2009年就有103350例女性被诊断为肺癌，而大部分病例(约70490)死于肺癌，是由癌症导致女性死亡的主要恶性肿瘤。女性肺肿瘤具有其特殊性，例如更易患腺癌，非吸烟患者多，发病风险高而治疗和预后较好。但是近来争论证明