抗雌激素类药物.ppt

抗雌激素类药物
四、临床应用
(一)乳腺癌
他莫西芬单独应用治疗ER阳性乳腺癌能减少晚期乳腺癌的发生率；对ER阳性的乳腺癌有效率为50%，对ER、PR阳性者有效率为60%~70%。
(二)骨质疏松
雷洛昔芬降低长骨远端和椎骨的骨丢失抑雌激素与受体的结合，对抗内源性雌激素的负反馈，使促性腺激素分泌增加。
在垂体水平阻断雌激素对促性腺激素释放的抑制作用；
在下丘脑阻断雌激素对促性腺激素释放激素的负反馈作用， GnRH释放增加。
2．促性腺激素释放增加，可促进男性精子生成。
【临床应用】
治疗无排卵不孕症和男性不育症。
WHO将无排卵妇女分3类:
WHOⅠ：内源性Gn降低，内源性E产生很低；
WHOⅡ：无排卵或稀发排卵、各种月经失调、Gn相对正常或偏高、有明显内源性雌激素产生证据的妇女；
WHOⅢ：卵巢早衰。
氯米芬对WHOⅡ无排卵效果最好。
【不良反应】
最常见卵巢增大、囊肿形成、潮热、腹部和盆腔不适或疼痛。
偶有恶心、呕吐、乳房胀痛、异常于宫出血、体重增加、头晕，短暂视觉障碍，偶见皮肤过敏，肝功能异常和黄疸等。
【禁忌证】
卵巢囊肿、妇科肿瘤患者、孕妇、肝肾功能不全者禁用。多囊卵巢患者，应给予低剂量，以防卵巢进一步增大或形成囊肿。发现有视觉障碍应停止治疗。
【制剂与用法】
：月经周期第5日开始服用，50mg/d，连用5日，闭经者可在任何时间开始服用；若不发生排卵，100mg/d，连续5日，3~6个疗程。
：25mg/次，1次/日，连服25日，停药5日后，重复疗程，一般3~12个疗程。
他莫昔芬（tamoxifen），三苯氧胺
【体内过程】
口服3~6小时血药浓度达峰值，药物从血中清除呈双相，t1/2为7天。被肝P450酶系统代谢为多种代谢产物，主要有N-去甲基他莫昔芬及单羟他莫昔芬，后者对雌激素受体亲和力较母体大100倍。它们与葡糖醛酸结合后随胆汁排出，有肝肠循环，大部分从肠道排出，少量经肾外排。
【药理作用】
其结构与雌激素相似，具有Z、E两种异构体，是雌激素部分激动剂，E具轻度雌激素样作用，Z有明显抗雌激素作用。
作为雌二醇的竞争者与雌激素受体结合，此药受体复合物可在细胞核内阻止染色体基因开放，使转录过程不能进行，从而抑制激素依赖性乳癌细胞的生长。因此，对雌激素受体水平高者可获得较好疗效，水平低者则无效。
他莫昔芬还具有抗肿瘤，逆转多药抗药性，抗氧化及膜稳定作用，心保护以及抗真菌，抗病毒等作用。
【临床应用】
１．常用于晚期、复发及不能手术治疗的乳腺癌，尤其是作为绝经期高龄患者的首选药物，既往用过化疗者不影响其疗效。对软组织及骨转移的效果较好而内脏转移者较差。
２．乳癌术后应用，预防复发。
３．对子宫体癌和乳腺小叶增生有一定疗效。
对内分泌治疗有效者，对本药的疗效亦较好，反之则较差。
【不良反应】
治疗初期出现一过性骨和肿瘤疼痛加重。
一般产生面部潮红、恶心、呕吐、暂时性白细胞和血小板减少。偶见月经不规则、阴道出血、外阴瘙痒、子宫内膜增生、内膜癌及皮炎等。
长期大量应用可出现视网膜病变和角膜浑浊。
极个别病例出现精神错乱、肺栓塞、血栓形成等。
托瑞米芬（toremifen），氯三苯氧胺
为他莫西芬的衍生物。其结构及作用机理与TMX非常相似，对动物和人体肿瘤的抑制活性类似，甚至高于TMX。该药于1988年由芬兰首次上市 。
【体内过程】
口服易吸收，3h达血药浓度峰值，t1/2=5d,
在体内去甲基代谢，代谢产物主要从消化道排出体外。
【药理作用】
本品的抗乳腺癌作用主要与其抗雌激素作用有关。本品通过与雌激素竞争肿瘤中的结合位点，阻断雌激素对肿瘤生长的刺激作用。
降低雌二醇诱发的一些绝经后妇女的阴道角化指数，产生抗雌激素作用；也可减少促性腺激素（FSH和LH）的血清浓度，又具有雌激素样作用。
【适应症】
适用于治疗绝经后妇女雌激素受体阳性/或不详的转移性乳腺癌。
最近国际乳腺癌研究组报道了二个补充托瑞米芬和三苯氧胺随机试验，对绝经前后、淋巴结阳性乳腺癌患者随机分为两组，口服三苯氧胺20mg／d和托瑞米芬60mg／d，。受试者共1035人可评价，其中75％原始肿瘤ER(+)，腋窝淋巴结平均数量为3个，81％的人接受过化疗。
结果，两组具有相似的5年无病生存率(DFS)和总生存率(OS)。托瑞米芬组和三苯氧胺组5年DFS分别为72％和69％，OS分别为85％和81％，托瑞米芬组值高于三苯氧胺组，两组中ER(+)者结果相似，两组副作用相似，只有很少病人出现严重血栓栓塞性疾病和脑血管病，共有9例继发子宫内膜癌，生活质量相似。得出结论，托