中药新药开发与研究.ppt

中药新药开发与研究
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、生长特征、形态描述、栽培或培植（培育）技术、产地加工和炮制方法等。
，并提供药品标。
2）确认总类成分为有效提取物中的有效物质。
方法：量效关系法，首先制备含总类成分不同含量的提取物（至少3份以上，如20%，50%，70%），等质量给药，应该呈现良好的量效关系。
有效部位原料药的研究制备方法及质控
四、有效部位提取物制备及质控
1、一般制备方法：有效部位筛选确认后，可以优化制备工艺。本着经济化、可大生产的原则，实用和创新相结合。溶剂提取+柱层析为最常用方法。
2、有效部位的质控
1）得率。%~5%左右的收率适合产业化，符合精制的要求。
2）推荐色谱法(HPLC/GC)测定有效成分（直接对照品法、内标法），不推荐单纯使用紫外法测定含量。如用紫外法，需提供其他佐证（如证明主要峰为同类化学结构等）。
3）化学控制：可控总类有效成分大于50%，未知部分要有研究资料（最好能大体知晓属于哪一类成分），有害杂质（或潜在有害杂质）需设定限量或不得检出。
4）如多类成分，需研究控制二者内部比例。如非同一工艺下得到的多类成分（一般极性相差太大）共同组成的有效部位，还需要分别制定两类物质的标准（可控大于50%）。如连翘子总油酚，总挥发油、总酚需分别符合有效部位有关要求。
有效部位原料药的研究制备方法及质控
一、有效成分的概念及注册分类
有效成分，一般是指从中药或天然产物中提取得到的单体有效化学成分，一般要求纯度大于90%。注册分类为一类新药。
注：有效成分组成的一类新药，注册时一般不要求筛选过程，也不要求原天然产物有无国家标准，一般企业制定内控标准即可。但对原料的成药性要求比较高，特别强调靶标和机理的探索，基本可以与化药相当。
如：注射用连翘酯苷A，一类新药
原料药：连翘酯苷A（纯度大于90%），来源：连翘叶提取得到
功用：抗病毒，解热抗炎，用于病毒性上呼吸道感染急性期的治疗。
有效成分原料药的研究制备方法及质控
二、有效成分原料的质量控制
除了有效成分含量外，特别重视杂质的控制（HPLC法、GC法等）
1、杂质的概念：任何影响药物纯度的物质统称为杂质。杂质的研究是药品研发的一项重要内容。
区分概念：杂质=无效物质or有害物质？
2、杂质的分类：按理化性质可分为三类：
1）无机杂质：工艺引入的无机杂质，通常为已知。如重金属、无机盐、活性炭等。
2）有机杂质：工艺引入的有机杂质、降解产物、树脂残留等，如同系物、异构体等，多为未知。其中有些与药效成分有一定相关性，又称“有关物质”，如注射用连翘酯苷A中存在的连翘酯苷B、C等。树脂残留指产工艺中用于分离纯化的树脂由于易裂解而产生的杂质：测定苯、正己烷、甲苯、二甲苯、二甲基苯乙烯、苯乙烯、1，2-二乙基苯的残留量。
有效成分原料药的研究制备方法及质控
3）溶剂残留：生产过程中使用的有机溶剂。一类有机溶剂（致癌、疑似致癌、高毒性）尽量控制不用，如必须用则须严格控制残留，其限量列入质量标准，如苯、四氯化碳、1，1，1-三氯甲烷等。二类溶剂为中等毒性物质，需做溶剂残留，可视情况选择性列入质量标准，如乙腈、氯仿、甲醇等；三类为低毒性有机溶剂，如乙酸、丙酮、正丁醇、乙醇等，可仅在终端制剂中控制残留即可，可不列入质量标准。
提示：在新药研究过程中，应充分重视溶剂的选择和使用。
三、中药中独有的杂质类型
1）钝性杂质：如水分、泥沙、非药用部位，影响剂量的准确、稳定性、疗效等；
2）昆虫及微生物污染性杂质：包括代谢产物如黄曲霉素等。
3）特殊杂质，是指在某一些中药制剂中单独存在的杂质，是在制备过程或贮存中可能产生的某一杂质，而非其他制剂均能产生的。这种杂质在药典中列入个别制剂的检查项下。如桑寄生寄生在夹竹桃上有明显的强心苷反应，要做强心苷检查。
有效成分原料药的研究制备方法及质控
四、制剂的研究和中试
一、制剂的研究内容
1、剂型的选择：可用文献、化学指标、动物实验来证明剂型选择的科学性和最佳性。
2、处方设计：
1）处方前研究：保证药物的稳定、有效，并使制剂处方和制剂工艺适应工业化生产的要求，应充分考虑药物原料的性质（物理性质、化学性质）。例如，用于制备固体制剂的原料，应主要了解其溶解性、吸湿性、流动性、稳定性、可压性、堆密度等内容；用于制备口服液体制剂的原料，应主要了解其溶解性、酸碱性、稳定性以及嗅、味等内容，并提供文献或试验研究资料。