孟鲁司特钠联合丙卡特罗治疗儿童咳嗽变异性哮喘的主观及客观指标评价.doc

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摘要:目的:比较孟鲁司特钠联合丙卡特罗治疗儿童咳嗽变异性哮喘(CVA)的主观及客观指标评价结果。方法:选取本院2012年12月-2013年6月接诊的40例CVA患儿,随机分为治疗组及对照组,各20例。两组均给予布地奈德气雾剂200-400ug/d,必要时加用沙丁胺醇气雾剂,200ug/次。在此基础上,治疗组加用孟鲁司特钠咀嚼片,>6岁者5mg/晚,3-5岁者给予4mg/晚,同时联合口服盐酸丙卡特罗片,>6岁者25ug/次,3-,均为2次/天。对照组单用盐酸丙卡特罗片,其余治疗同治疗组。比较两组患儿哮喘控制测试(C-ACT)评分、日间及夜间咳嗽评分、最大呼气流量昼夜波动率(PEF)变异率、外周血嗜酸性粒细胞(EOS)计数、血清总IgE水平、诱导痰中白介素-2(IL-2)及肿瘤坏死因子-α(TNF-α)的变化,并记录不良反应。结果:两组患儿治疗2周及4周时日间及夜间咳嗽评分均较治疗前显著改善,且治疗组改善情况显著优于对照组,P均<;治疗2周及4周时治疗组C-ACT评分均显著高于对照组,P<。两组PEF变异率、外周血EOS计数、血清总IgE、诱导痰中IL-2及TNF-α水平在治疗后均较治疗前显著改善,P<,而治疗组改善情况均显著优于对照组,P<<。治疗期间未发现明显药物相关性不良反应。结论:对于CVA患儿,孟鲁司特钠联合盐酸丙卡特罗可作用于不同靶点,发挥协同作用,可更好地降低气道炎症、缓解气道痉挛、恢复肺通气功能,从而改善日间及夜间咳嗽症状。
关键词:孟鲁司特钠丙卡特罗咳嗽变异性哮喘小儿慢性咳嗽
咳嗽变异性哮喘(coughvariantasthma,CVA)以持续咳嗽或咳嗽反复发作超过1个月为临床特点,是特殊发作类型的支气管哮喘(简称哮喘),也是导致儿童慢性咳嗽的常见疾病之一,又被称为过敏性咳嗽,或者隐匿性哮喘【1-2】。与哮喘相似,该病发病时会出现气道高反应性,以及可逆性气道梗阻,而早期诊断、及时治疗可减缓气道损伤,降低典型哮喘的转化率。该病抗生素疗效不理想,目前临床上多采用糖皮质激素、β受体激动剂治疗,但是激素局部及全身应用时的不良反应使得其在儿童CVA的长期应用受到限制。在哮喘的发生与发展中,多种炎性细胞和炎性介质具有不可或缺的作用,其中白三烯为最重要的炎性介质之一【3】,因此,其可以作为哮喘治疗的新靶点。孟鲁司特钠为白三烯受体拮抗剂,盐酸丙卡特罗为选择性β2受体激动剂,两药联用可发挥协同治疗的作用,本次研究对两药联合治疗CVA的客观及主观疗效进行了综合评价,现将结果报道如下:

-2013年6月接诊的40例CVA患儿,诊断符合《诸福棠实用儿科学》【4】第七版中CVA的诊断标准;排除合并有过敏性鼻炎,入组前两周内曾使用过糖皮质激素、茶碱、抗组胺药、β2受体激动剂或白三烯受体拮抗剂,严重心肺功能及肝肾功能不全,以及对研究中所用药物过敏的患儿。40例患儿中男24例,女16例;年龄3-12岁,平均年龄(±)岁;病程1-16个月,平均病程(±)月;有18例患儿行支气管舒张试验,其中15例为阳性;所有患儿均行血清特异性IgE抗体试验,其中32例为阳性。将40例患儿随机分为治疗组及对照组两组,各20例,两组患儿性别、年龄、病程、特应性疾病史等一般资料差异无显著性,P>,均衡性良好,具有可比性。
-400ug/d,必要时加用沙丁胺醇气雾剂,200ug/次。在此基础上,治疗组加用孟鲁司特钠咀嚼片,>6岁者给予5mg/晚,3-5岁者给予4mg/晚,均为睡前30分钟口服,同时联合口服盐酸丙卡特罗片,>6岁者给予25ug/次,3-,均为2次/天。对照组单用盐酸丙卡特罗片,其余对症治疗与吸入疗药物相同。两组疗程均为4周。
:治疗2周、4周分别进行哮喘控制测试(C-ACT)评分,治疗前及治疗2周、4周时分别进行日间及夜间咳嗽评分。客观指标:(1)治疗前及治疗4周后检测肺功能,比较最大呼气流量昼夜波动率(PEF)变异率的变化;(2)检测外周血嗜酸性粒细胞(EOS)计数以及血清总IgE水平;(3)采用化学发光免疫检测分析法进行痰液细胞因子含量测定,比较治疗前及治疗4周后两组患儿诱导痰中白介素-2(IL-2)及肿瘤坏死因子-α(TNF-α)的变化。不良反应:治疗期间详细记录患儿出现的不良反应,并及时给予处理。
(1)C-ACT评分。由患儿和家长共同完成,一共包括7个问题,前4个由患儿回答,后3个由家长回答,最终将7个问题答案的总分相加,19分或更少:表明哮喘并没有得到最妥协的控制,20分或更多:表明哮喘在控制之中。(2)日间及夜间咳嗽评分。咳嗽频度:<3次计0分;3-5次计1分;6-10次计2分;10次以上计3分。严重程度:无症状计0分;咳嗽轻微计1分;咳嗽明显但日常活动未受影响计2分;咳嗽严重且影响日常活动及睡眠计3分。咳嗽评分=(咳嗽频度分值总和+咳嗽严重程度分值总和)/总天数。日间及夜间咳嗽评分计算公式相同。
,计量资料以均数±标准差表示,两组间比较采用t检验;计数资料比较采用x2检验。以P<。


由表1可以看出,两组患儿治疗前日间及夜间咳嗽评分无显著差异,治疗2周及4周时均较治疗前显著改善,且治疗组改善情况显著优于对照组,P均<;治疗2周及4周时治疗组C-ACT评分平均在20以上,表明哮喘在控制之中,而对照组治疗2周时C-ACT评分平均在20分以下,治疗4周时在20分以上,但治疗2周及4周时治疗组均显著高于对照组,P<。
由表2可以看出,两组PEF变异率、外周血EOS计数、血清总IgE、诱导痰中IL-2及TNF-α水平在治疗后均较治疗前显著改善,P<,而治疗组改善情况均显著优于对照组,P<<。

治疗期间每2周检测血尿常规、肝肾功能,均未发现明显异常,两组患儿及家长也未诉明显药物相关性不良反应。

CVA以慢性咳嗽为主要或唯一临床表现,且无明显阳性体征,极易误诊为反复上呼吸道感染、慢性支气管炎等,可能导致抗生素的不合理使用,并延误病情,对患者造成不必要的损伤。CVA具有与典型哮喘相似的气道炎症及气道高反应性,是由多种炎性细胞及炎性介质共同作用而导致的,病机较为复杂,且对β2受体激动剂、茶碱等支气管舒张剂、吸入型糖皮质激素等具有良好的应答反应。因此,CVA的治疗总体上应遵循典型哮喘的原则,尤其是CVA儿童,应给予早期干预,且不单用β2受体激动剂,以降低进展为典型哮喘的几率,使其对儿童生长发育的影响降到最低。
哮喘的药物治疗包括长期控制类药物以及迅速缓解类药物,前者包括糖皮质激素、长效β2受体激动剂、缓释茶碱、白三烯受体拮抗剂等,后者主要包括短效β2受体激动剂、抗胆碱能药以及茶碱等【5-6】。其中,糖皮质激素是目前治疗哮喘最为有效的药物,但其全身应用可导致明显的不良反应。吸入型制剂虽较全身应用的不良反应明显减少,但是长期应用所带来的不良影响,尤其是对婴幼儿生长发育的影响受到关注,再加上儿童对吸入方法的掌握能力不足,在一定程度上影响了吸入治疗的疗效。因此,选择新的作用靶点、采用其他给药途径是儿童哮喘治疗的研究热点。
白三烯由嗜酸性粒细胞、肥大细胞等合成并释放,是哮喘发病过程中重要的炎性介质,参与多个发病环节。该物质可使支气管平滑肌收缩,增加血管通透性,使气道粘膜组织水肿,粘液分泌增多从而诱发炎性细胞浸润,导致气道高反应性,并促进气道省皮细胞、成纤维细胞等结构细胞的增殖,发生气道重构【7】。有研究显示【8】,CVA儿童的痰液中,半胱酰氨白三烯的含量显著高于正常儿童,说明与哮喘相似,白三烯是CVA发病过程中不可或缺的物质。
孟鲁司特钠是强效的白三烯受体拮抗剂,可特异性阻断气道平滑肌中白三烯与其受体结合,从而抑制白三烯多肽的活性,有效减轻或预防血管通透性升高、气道粘膜组织水肿、粘液分泌增多,还可减少变应原对气道的刺激作用所合成并释放的炎性物质,如抑制EOS的游走迁移、减少LTD4刺激的EOS增殖,从而降低血清EOS计数,降低气道高反应性,缓解气道痉挛。孟鲁司特钠治疗CVA的动物实验显示【9】,该药可显著降低咳嗽频率和特异性呼吸道阻力,并使肺泡灌洗液中炎性细胞数量明显下降。该药起效迅速,疗效稳定,不良反应少,适用于成人及儿童CVA的长期治疗。本研究中使用的是孟鲁司特钠咀嚼片,有水果味,每晚服用一次,服用方便,患儿依从性好。盐酸丙卡特罗为长效β2受体激动剂,可促进支气管粘膜纤毛运动,提高其清除能力,从而舒张支气管平滑肌,缓解粘膜充血、水肿,减轻或消除气道痉挛,进一步改善肺通气功能,缓解症状。本研究中,我们采用盐酸丙卡特罗片口服的方式,患儿及家长易于接受。
本研究在布地奈德气雾剂200-400ug/d以及必要时加用沙丁胺醇气雾剂的基础上,应用孟鲁司特钠与盐酸丙卡特罗联合治疗CVA患儿,并与单独应用盐酸丙卡特罗治疗的患儿进行对照分析,结果发现,无论是患儿及家属的对咳嗽症状的主观评价,还是实验室检查对患儿血清学指标、诱导痰指标以及肺功能的客观评价,联合治疗的疗效均占明显优势,且两组均未观察到明显不良反应,说明两药联合的疗效得到确认,且安全性好。
值得一提的是,C-ACT是一种评估哮喘控制状况的测试问卷,适用于哮喘患儿,可在家庭用于病情的长期监测,它包括患儿自身评分以及家属评分两方面,在一定程度上弥补了儿童对主观感知的缺陷,结果的可信度得到提高。另外,研究表明,IL-2及TNF-α参与IgE的合成,并在气道炎症反应中意义重大,具有显著的调节作用。本研究中,联合治疗的患儿诱导痰中IL-2及TNF-α含量的降低幅度显著大于对照组,说明两药联合可更为有效地降低CVA患儿痰中的促炎性细胞因子,具有显著疗效。
综上所述,对于CVA患儿,孟鲁司特钠联合盐酸丙卡特罗可作用于不同靶点,发挥协同作用,可更好地降低气道炎症、缓解气道痉挛、恢复肺通气功能,从而改善日间及夜间咳嗽症状。本研究的样本量尚小,且观察时间较短,未对典型哮喘转化率以及长期治疗的不良反应进行研究,今后可扩大样本量,对该治疗方案进行大规模的前瞻性研究,以验证其临床疗效及安全性。
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