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4,5,6,7单氟代吲哚-2-酮的合成工艺综述
4 、5 6 、 7 单氟代吲哚-2-酮的合成工艺综述
班级:应化13-1
姓名:褚金鹏
学号:120133303105、
4 、5 、6 、7 单氟代吲哚-2-酮的合成工艺综述
褚金鹏
摘要:氟代吲哚-2-酮多用于现代医药化工业中,可以作为多种药物重要中间体。经过文献查阅,综述了吲哚酮4、5、6、7位置氟取代化合物的合成方法, 一共给出 12 条路线。
关键词:氟代吲哚酮;合成;工艺
4 、5 、6 、7 单氟代吲哚-2-酮在现代医药化工业中有着相当重要的作用, 可以作为多种药物的中间体。例如, 4-氟吲哚2-酮(1)可以作为孕酮受体拮抗剂[1] 、细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂[2] 的中间体;5-氟吲哚-2-酮(2)应用于单胺再摄取抑制剂[3] 、酪氨酸蛋白激酶抑制剂[4] 等的合成;6-氟吲哚-2-酮(3)可以用于合成 Eg 5 驱动蛋白模型[5] 及CXCR3 对抗物[6] ;7-氟吲哚-2-酮(4)可以作为合成蛋白激酶 B 抑制剂[7] 的中间体, 也可用于合成酪氨酸激酶抑制剂
[8] 等。鉴于氟代吲哚-2-酮在医药化工中的重要作用, 研究它们的合成工艺具有一定的市场前景。本文对 4 、5 、6 、7-单氟代吲哚-2-酮的合成路线进行了综述。
4、5 、6、7 单氟代吲哚-2-酮结构式
1 4-氟吲哚-2-酮的合成
2-(2-氟-6-硝基苯)乙酸(5)在酸性条件催化氢化还原, 再经环合后, 得到 4-氟吲哚-2-酮(1)[9] 。此法亦可用来制备 7-氟吲哚-2-酮(4)。(路线中 Tosyl 指的是对甲苯磺酰氯)。
路线 1
2-氟-6-硝基苯乙腈(7)在酸性条件下水解后, 经钯碳还原硝基, 再环合得到 4-氟吲哚-2-酮(1)[10] 。
路线 2
2 , 3-二氟苯胺(8)经过氧化得到 1 , 2-二氟-3-硝基苯(12), 化合物 12 与丙二酸二甲酯在强碱作用下反应, 生成 2-(2-氟-6-硝基苯基)丙二酸二甲酯
(16), 在酸性条件下水解后脱羧, 生成 2-(2-氟-6-硝基苯)乙酸(5), 最后环合得到 4-氟吲哚-2-酮(1)[11]。此方法也可用来制备 5-氟吲哚-2-酮(2)、6-氟吲哚-2-酮(3)、7-氟吲哚-2-酮(4)。
路线 3
先对 3-氟-2-甲基苯胺(22)经(Boc)2O(二碳酸二叔丁酯)保护氨基得化合物
(25), 与异丁基锂形成锂盐(28), 通入 CO2 后得 6-氟-2-叔丁氧甲酰氨基苯乙酸(31), 化合物 31 在酸性条件下脱除氨基保护基并环合,得到 4-氟吲哚-2-酮(1)[12]。此方法也可用来制备 5-氟吲哚-2-酮(2)、7-氟吲哚-2-酮(4)
。
路线 4
2 5-氟吲哚-2-酮的合成
5-氟吲哚(34)与吡啶、溴素及溴化氢形成的三溴化吡啶鎓反应得5-氟-3,3-二溴-2-吲哚酮(35),化合物 35 经钯催化氢化还原得 5-氟吲哚-2-酮(2)[13]。
路线 5
4-氟苯胺(36)和次氯酸叔丁酯作用后,与2-甲硫基乙酸乙酯环合得 5-氟-3-甲硫基-2-吲哚酮(38),化合物 38 经 Raney 镍催化氢化还原得 5