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血管紧张素Ⅱ受体与皮肤组织损伤后的修复
读书报告
肾素-血管紧张素系统( renin- angiotensinsystem, RAS)是调节机体功能的几个重要激素系统之一。血管紧张素Ⅱ( angiotensinⅡ, AngⅡ)是RAS最重要的生物活性肽, 在调节血压及水电解质平衡方面起重要作用。近年来, RAS的研究进入了一个崭新阶段, 即除经典作用外, 局部的血管紧张素Ⅱ还作为一个多效应生长因子可影响细胞的增殖、凋亡和分化, 并在组织损伤修复中起重要作用。已有研究证明, 皮肤是RAS的靶器官之一,血管紧张素Ⅱ通过其特异性受体参与正常皮肤组织的自我更新和损伤修复。
已知的血管紧张素Ⅱ受体亚型有l型、2型、3型、4型等4种,血管紧张素Ⅱ的生理作用主要是由l型和2型受体介导。l型受体主要介导血管和心肌收缩、垂体激素和醛固酮分泌、水和电解质平衡、中枢和外周交感神经激活、血管和心肌肥厚重构等。而2型受体主要发挥细胞分化、组织再生和细胞凋亡等作用。尽管2型受体准确的生理功能尚不完全清楚,但是有证据表明,2型受体对抗了l型受体,在组织发育和心血管疾病的发生中,产生抗生长、抗肥大、促凋亡作用。
RAS中最重要的活性肽血管紧张素Ⅱ在皮肤创伤愈合中的作用在动物实验中已得到证实。通过药理学受体阻断和基因敲除血管紧张素Ⅱ受体, 抑制内源性血管紧张素Ⅱ的产生等手段可延缓创面的愈合。在大鼠随意皮瓣模型, Okuyama等、Tufan等分别发现局部应用血管紧张素Ⅱ可增加随意皮瓣的存活长度。在预构皮瓣模型, Coruh等报道在皮瓣与皮片之间给予血
管紧张素Ⅱ可促进预构皮瓣形成。
ACE 是 RAS 激活过程中的关键性限速酶,已被发现存在于表皮的角质形成细胞的胞膜。已有报道 ACE 抑制剂可导致毛囊干细胞功能障碍和脱发,ACE 可通过调节与创伤修复有关物质的浓度来影响皮肤的损伤修复与再生ACE 和中性内肽酶(neutral endopeptidase ,NEP) 作为终止皮肤神经-内分泌介质作用的关键酶可调控皮肤细胞的存活创伤愈合和组织再生。在创伤的角质形成细胞单层中,ACE mRNA的表达迅速增加,在创伤后第三个月,仍能在人的瘢痕
组织中发现 ACE mRNA 表达持续增加。
细胞增殖和移行是创伤愈合基本的生物学过程。2004年日本学者Takeda等在大鼠皮肤全层损伤模型中观察到血管紧张素Ⅱ刺激AT1 受体可促进BrdU的掺入, 刺激AT2 受体则产生相反作用。2006年Yahata等报道基因敲除AT1 受体明显抑制全层缺损创面愈合, 血管紧张素Ⅱ并没有影响角质形成细胞和成纤维细胞的增殖, 阻断AT1 受体可抑制血管紧张素Ⅱ诱导的角质形成细胞和成纤维细胞的移行。我们在培养的人增生性瘢痕成纤维细胞观察到, 血管紧张素Ⅱ的刺激可增加细胞DNA合成, AT1受体阻断剂valsartan可抑制血管紧张素Ⅱ诱导的细胞DNA合成,AT2 受体拮抗剂PD123319可促进细胞DNA合成。上述实验结果提示在皮肤损伤修复重建期间血管紧张素Ⅱ通过其受体对细胞增殖和移行起调控作用。
血管再生是与皮肤创伤愈合密切相关的一个重要过程。已报道血管紧张素Ⅱ可增加大鼠全层皮肤缺损创面愈合期间血管的再生; 随意皮瓣成活和预构皮瓣形成期间的新血管生成
, AT1受体拮抗剂可抑制血