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一石一松
对于 cf DNA 可能大家知道的并不多，至于癌症和产检，大家肯定就比较熟
悉了。而 cf DNA 在癌症早期诊断与后期评价癌症药物疗效还有孕妇无创产前基
因检测中起着非常重要的作用。这里大家就有疑问了，为什么 cf DNA 有这么大
的作用，到底什么是 cf DNA 呢？小编为大家细细道来。
cf DNA 是 cell free DNA 的缩写，顾名思义就是指游离于细胞外的DNA。
大家又会问了，DNA 不都是在细胞内吗，怎么会跑到细胞外呢，除非细胞破了
（裂解了）细胞内的 DNA 才会被释放到出来？没错，这正是 cf DNA 的来源，
从这一点去思考 cf DNA 的产生就比较简单了。目前发现 Cell-free DNA 的来源
主要有两种：一是细胞主种 动裂解（又叫细胞凋亡）过程中产生的 “DNA ladder”
式的片段化核酸（图 1），它们的大小基本上在 150-200bp 左右。关于细胞凋亡这
点小编跟大家稍微解释一下，人体是一个庞大而复杂的循环系统，其中的运作周
而复始，循环往复。除了整个人体的大循环，还有组成人体的各个部件各自的“小
循环”，简单来说，就是人体各个器官更换状态的周期。一般情况下 ，人体会在
半年内更新掉身体的 98%组织的细胞，也就是说每天每时每刻我们体内都不断地
有细胞在凋亡又有新的细胞在形成。另一就是细胞被种 动裂解 ——这裂解的种 方
式就有很多，既可以来源于外界物理或者化学刺激引发的组织坏死， 也可以是自
身免疫系统对细胞杀伤作用，不同的是这个过程产生的核酸很大，会接近基因组
DNA 大小。当然，无论是哪一种方式产生的 cf DNA，都会进一步在外周血中被
快速清除，同时体内的细胞裂解又会释放新的 cf DNA，这个动态的过程会使得
体内的 cf DNA 维持在一个相对稳定的较低的水平。总结前面几点可以知道：cf
DNA 实际上是机体内细胞损伤的产物，它可以来自细胞凋亡，还可以来自细胞
被动裂解。我们可以认为人体内可检测到的 cf DNA 含量，实际上反映的是 DNA
的释放和清除两方面因素平衡后的情况。对于健康的人来说，血液中的 cf DNA
主要来源是体细胞正常的新陈代谢，因此应该维持在一个较低的水平。当有很严
重的系统性器官损伤打破这种平衡时，大量死亡的细胞会产生大量的 cfDNA，
使得血液中的 cf DNA 含量大大增加。因此，反过来就有可能通过 cfDNA 的含
量变化，来对这类型疾病进行一个评估。目前已经有很多文献，证实在包括系统
性红斑狼疮在内的风湿性关节炎，肾小球肾炎，胰腺炎，炎症性肠病、肝炎等炎
症疾病患者血浆中，都能够显著性地检测到 cfDNA 相比健康人群含量大大增加。

图 1：cf DNA 是由身体内正常细胞凋亡释放出来
说到 cf DNA 与肿瘤的关系，这里我们得知道另外两个词 ct DNA（Circulating
tumor DNA）翻译为循环肿瘤 DNA 和 CTCs 即循环肿瘤细胞（circulating tumor
cells）。Ct DNA 为来源肿瘤细胞的 cf DNA，也就是说其实 ct DNA 只是 cf DNA
中的一种。到目前为止，ctDNA 可以作为肿瘤预后的标志物，而且也能够用来
预测药物治疗的效果。再解释一下无创产检与 cf DNA 的关系，因为在孕妇血液
中，约有 10%-15%的 cfDNA 来自于胎盘滋养层，这意味着可以通过母亲外周血
测序分析其中的 cf DNA 信息有一部分是胎儿的，而通过这一部分就可以判断胎
儿是否存在整个染色体或者大片段 DNA 的变异，这比起以前的方式是要安全可
靠得多。

图 2：cf DNA、CTCs 和 ct DNA
cf DNA 在肿瘤生物学中如此出名，但是它的最早发现却不是在肿瘤患者的
血样中，而是于 1948 年由法国科学家 Mendel 和 Metais 在健康人的血清和血浆
中通过高氯酸沉淀的方法发现 cf DNA（图 3）。由于当时人们都还没有意识到
DNA 是遗传物质，因此并没有充分地引起大家重视。在 1977 年人们第一次发现
肿瘤病人血清中的 cf DNA 含量比健康人要高，但当时并无法知道这些 DNA 是
否来自于肿瘤细胞还是正常组织。直到 1989 年，人们才通过 DNA 链的热力学
稳定性比较，第一次确定在肿瘤患者血浆中发现的 DNA 有一部分是来自于肿瘤
细胞的，并且在这个时候提出了“液体活检”的概念。从这之后 cf DNA 每一次
的重大发现都与肿瘤密不可分，这也使得 cf DNA 研究有了长足的进步，并且很
快体现了其研究价值所在。

图 3：cf DNA 发现的时间轴
当然，我们现在对 cf DNA 的了解也只是皮毛，其中包含的各种序列信息
还有待于我们进一步细细发掘。
[1] Fariz Nurwidya ,etal. Circulating tumor cell and cell-free circulating tumor DNA in lung
cancer. CMJ 2016
[2] Giulia Siravegna and Alberto Bardelli. Genotyping cell-free tumor DNA in the blood to detect
residual disease and drug resistance. Genome Biology 2014