第五讲生物转化与手性.ppt

第五讲筛选新药之‘化合物’的重要源泉
III 生物转化与手性合成
主要内容
一、何谓ICE(Improved Chemical Entity)
二、生物转化(Biotransformation)
三、手性(Chiral)合成与手性拆分
四、基因重组技术和蛋白质工程在手性化学中应用
一、何谓ICE(Improved Chemical Entity)改进的化学实体
Improved Chemical Entities (ICE™s), which are improved versions of existing, widely-sold drugs.
The single enantiomeric form of a chiral drug is now considered as an improved chemical entity that may offer a better pharmacological profile and an increased therapeutic index with a more favorable adverse reaction profile.
The prominent single isomer drugs, which are being marketed, include levofloxacin (S-ofloxacin), levalbuterol (R-albuterol), esomeprazole (S-omeprazole).
ICE战略提出
新药开发-先导化合物的产生和先导化合物的优化
手性药物迅速增长的市场需求,刺激了手性药物的研究与开法(1996年手性药物制剂世界市场为730亿美元,预计到2000年将达到900亿美元)
通过揭示外消旋体的单一异构体或母体药物的活性代谢物的药理、毒理、代谢和临床效果之间的不同性能,从而发现能强化受体能力,缩短起效时间,限定活性延续时间,不良反应更小的新药。这些新化合物称为改进的化学实体(ICE)。
ICE战略已经取得了初步成效,并将取得更多的成绩
1 日本第一制药-抗菌药氧氟沙星-左旋异构体左氟沙星,1993年日本上市;2 山之内制药-抗高血压药物巴尼地平(barnidipine),1992年在日本上市;
3 意大利Dompe制药对UCB公司开发的消旋羟丙哌嗪(dropropizine)进行了二次开发,其单一异构体左羟丙哌嗪(levodropropizine)于1988年在意大利上市,用于治疗咳嗽;
4 Gebro公司将Boots的外消旋非甾体抗炎药布洛芬进行了转化,1994年以(S)-(+)-布洛芬在奥地利上市;
5 英国Chiroscience除与意大利Menarini联合开发(S)-酮洛芬,1995年在西班牙上市外,还与Pharmacia公司合作对局麻药布比卡因(bupivacaine)左旋异构体左布比卡因(levobupivacaine)进行开发,对抗肿瘤药异环磷酰胺(ifosfamide) 右旋体右异环磷酰胺(dexifosfamide)进行开发。
ICE战略的成绩
2009年上市19个ICE药物
ICE 药物
母体药物
适应症
1997母体销售额(M$)
Sepraco上市
(R)-沙丁胺醇 沙丁胺醇气喘 1400 1999
去甲阿司咪唑 阿司咪唑变态反应 150 2000
Desloratadine loratadine 变态反应 1700 2000
(S)-奥昔布宁 oxybutynin 小便失禁 130 2001
(R)-氟西汀 fluoxetine 抑郁症 2600 2001
(S )-西布曲明 sibutramine 肥胖症 2002
(R)-安菲他酮 amfebutamone 吸烟 50 2003
(S)-兰索拉唑 lansoprazole 胃疾病 700 2009
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二、生物转化(Biotransformation)
Biotransformation Key Advantages
High selectivity
Novel transformations e possible
Effective under mild conditions:
ambient tenperature & pressure, neutral pH ,aqueous and inert solvents, Ecologically sound
Non-toxic biomass, energy efficient
Examples include virtually every type of chemical transforma