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手性合成与手性药物
【摘要】
手性是自然界的基本属性,也是生命系统最重要的属性之一。作为生命体三大物质基础的蛋白质、核酸及糖等均是由具有手性的结构单元组成。如组成蛋白质的氨基酸除少数例外,大多是L-氨基酸;组成多糖和核酸的天然单糖大都是D构型的。因此生物体内所有的生化反应、生理反应无不表现出高度的立体特异性,外源性物质进入体内所引发的生理生化反应过程也具有高度的立体选择性。
手性药物是指分子结构中含有手性中心或不对称中心的药物,它包括单一的立体异构体、两个或两个以上立体异构体的混合物。手性化合物除了通常所说的含手性中心的化合物外,还包括含有轴手性、平面手性、螺旋手性等因素的化合物。由于药物作用靶点(如受体、酶或离子通道等)结构上的高度立体特异性,手性药物的不同立体异构体与靶点的相互作用有所不同,从而产生不同的药理学活性,表现出立体选择性。
同样,药物进入体内后与机体内具有高度立体特异性的代谢酶及血浆蛋白或转运蛋白等相互作用,手性药物的不同异构体在体内也将表现出不同的药代动力学特征,具有立体专一性。更值得注意的是,有些手性化合物在体内甚至可能发生构型变化而改变其药效和毒副作用。
【关键字】手性药物化学医学
一,手性含义
这种情形像是镜子里和镜子外的物体那样,看上去互为对应。由于是三维结构,它
  
们不管怎样旋转都不会重合, 如果你注意观察过你的手,你会发现你的左手和右手看起来似乎一模一样,但无论你怎样放,它们在空间上却无法完全重合。如果你把你的左手放在镜子前面,你会发现你的右手才真正与你的左手在镜中的像是完全一样的,你的右手与左手在镜中的像可以完全重叠在一起。实际上,你的右手正是你的左手在镜中的像,反之亦然。所以又叫手性分子。
在化学中,这种现象被称之为“手性”(chirality)。几乎所有的生物大分子都是手性的。两种在分子结构上呈手性的物质,它们的化学性质完全相同,唯一的区别就是:在微观上它们的分子结构呈手性,在宏观上它们的结晶体也呈手性。作为生命的基本结构单元,氨基酸也有手性之分。也就是说,生命最基本的东西也有左右之分。
二,手性药物
手性制药是医药行业的前沿领域,2001年诺贝尔化学奖就授予分子手性催化的主要贡献者。自然界里有很多手性化合物,这些手性化合物具有两个对映异构体。对映异构体很像人的左右手,它们看起来非常相似,但是不完全相同。当一个手性化合物进入生命体时,它的两个对映异构体通常会表现出不同的生物活性。对于手性药物,一个异构体可能是有效的,而另一个异构体可能是无效甚至是有害的。手性制药就是利用化合物的这种原理,开发出药效高、副作用小的药物。在临床治疗方面,服用对映体纯的手性药物不仅可以排除由于无效(不良)对映体所引起的毒副作用,还能减少药剂量和人体对无效对映体的代谢负担,对药物动力学及剂量有更好的控制,提高药物的专一性。因而具有十分广阔的市场前景和巨大的经济价值。目前世界上使用的药物总数约为1900种手性药物占50%以上,在临床常用的200种药物中,手性药物多达114种。全球2001年以单一
光学异构体形式出售的市场额达到1 472亿美元,相比于2000年的1 330亿美元增长了10%以上。预计手性药物到2010年销售额将达到2 000亿美元。
三,手性药物的制取方法
从天然产物中提取
在某些生物体中