奥利司他全合成.doc

奥利司他的全合成
摘要介绍了减肥药物奥司利他的12种不同的全合成方法.
关键词奥利司他;全合成;减肥药物;不对称合成
Total Synthesis of Orlistat
Abstract Introduction of twelve different methods in total synthesis of orlistat.
Key words Orlistat;total synthesis;anti-obesity drug;Mitsunobu reaction;asymmetric synthesis
奥利司他[1]是由瑞士霍夫曼罗氏公司(Hoffmann-La Roche Inc)研制生产的一类新药,于1999年4月23日由FDA批准作为处方药上市用于肥胖治疗。本品是链霉菌属toxytricini的天然产物lipstain的化学合成衍生物。别名伊宁曼、雅塑、舒尔佳、赛乐西、赛尼可、赛乐西、奥列司他、xenical、tetrahydrolipstatin,产品名称为伊宁曼或伊宁曼奥利司他片。2011年3月正式在国内上市,非处方药,是国内唯一通过临床验证过的同类药物,有中国版的Alli之称。
奥利司他是目前全球唯一的OTC减肥药,全球超过40000000人服用并成功减重,是目前最畅销的减肥产品。奥利司他是一种强效和长效的特异性胃肠道脂肪酶抑制剂,它可抑制胃肠道消化脂肪所需的酵素,包括胰酯及胃酯,而减少胃肠道酯对脂肪的吸收,以辅助减肥通过直接阻断人体对食物中脂肪的吸收,摄入的热能和脂肪一旦小于消耗,体内脂肪自然减少,从而达到减重的目的。它是安全减肥药,有效成分不进入血液循环,不作用于中枢神经,副作用较少,不会出现头晕、心慌、失眠、口干等情况,但仍需配合运动及饮食,方有减肥之功效。
目前中国市场上存在的奥利司他分为奥利司他片及奥利司他胶囊。伊宁曼奥利司他片是浙江海正药业汇集博士学位者50多人,硕士学者位200多人,外籍专家20多人的团队历时6年研究仿制的产品。奥利司他胶囊为重庆植恩药业生产。

奥利司他(Orlistat),商品名称为伊宁曼或伊宁曼奥利司他片,分子式C
29H53NO5,。化学别名为:(3s,4s)-3-己基-4-[(2s)-2-羟基十三烷基]-2-氧杂环丁酮N-甲酰基-L-亮氨酸酯。白色结晶性粉末,几乎不溶于水,易溶于氯仿,极易溶于甲醇和乙醇。其分子是含四个手性中心的非对应异构体,在波长529nm处,其乙醇溶液具负旋光性[1]。化学结构式如下:

徐勤耀等[2]人以月桂醛和1,3-二(三甲基硅氧基)-1-甲氧基-1,3-丁二烯(Chan’s Diene)在(s)-(-)-1,1’联-2-萘酚以及催化剂作用下发生向山羟醛不对称反应(Mukaiyama-aldol)反应得到手性羟基十六酮酸酯,用甲氧基苄基(PMB)保护羟基,再进行Noyori催化氢化,经过β-羟基酸酯不对称烷基化(Frater-Seebach)反应,酯的水解得酸,然后通过对甲苯磺酰氯环化,对甲氧基苄基在钯碳作用下脱除,最后与L-亮氨酸通过Mitsunobu反应接上氨基酸侧链后即得到目标分子奥利司他。
Barbier, [2-3]以月桂醛为原料,首