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头孢呋辛钠中的杂质及其来源分析
欧洲药典对头孢呋辛钠的杂质罗列的较为详细,共有9个杂质,从中也可以其针对特定工艺的痕迹。采用所描述的工艺,制得的产品,其潜在的杂质主要是;
序号
杂质描述
来源
分析
1
7-ACA
起始原料
2
DCCFA,EP杂质A
反应中间体(三羟基)
AF,氨甲酰化反应不彻底会残留至最终产品;该杂质在产品储藏过程中未见明显升高,或有时发现略微降低,说明因为降解产生的可能性不大。
3
SMIA,EP杂质I
起始原料
即SMIA, 3位侧链原科。
4
7ACA-SMAI,EP杂质B
副反应
这一杂质是7ACA未经水解成D-7ACA,与SMIA进行3位酰化所产生,AF和头孢呋辛钠的工艺过程中不能有效去除,,则会残留至最终产品。
5
EP杂质C
副反应
该杂质应为7ACA中所含的杂质7-ADCA(3-去乙酰氧基-7-氨基头孢烷酸,通常在7ACA中的含量在1%以下)与3位侧链的产物。
6
反式头孢呋辛,EP杂质E
副反应
该杂质为3位侧链SMIA中所含的反式异构体与主链进行酰化、氨甲酰化反应所生产,并残留至最终产品。
7
EP杂质F
副反应
这一杂质是在杂质E的产生过程中,未经氨甲酰化的产物。
8
EP杂质G
副反应
这一杂质是在杂质E的产生过程中,未经水解和氨甲酰化反应所产生的。
9
内酯,EP杂质H
副反应、降解产物
FA的生产及储存过程中,3位的-OH与4位的-COOH分子内成酯而形成的,一般最终产品中均可检出。另外,头孢呋辛钠在储存过程中,杂质A有略微降低,同时杂质H缓慢升高,说明有部分杂质A转变为杂质H。
10
杂质D
使用氯磺酸异氰酸酯(CSI)作为氨甲酰化试剂,会因为水解不完全而残留一杂质,即-CH2-O-CO-NH-SO2CI。