2022重症肝病合并侵袭性真菌感染诊治专家共识(全文).pdf

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复多次留取深部痰液行真菌涂片和培养;G试验、GM试验是重要参考指标。支气管镜肺泡灌洗液真菌微生物学检查、GM试验有助于肺IFI诊断(B1)。推荐意见6:腹腔真菌感染常合并细菌感染。对于症状体征不典型、血性腹水,且抗细菌治疗效果不佳的难治性腹膜炎患者,需排查真菌性腹膜炎。必要时给予经验性抗真菌治疗(B2)。推荐意见7:念珠菌血症是侵袭性念珠菌感染最常见的表现形式,感染性休克比例高,严重影响预后,有静脉导管的重症肝病患者出现发热或疾病进展应常规监测筛查真菌感染(B1)。,采用分层治疗模式。经验性治疗、抢先治疗分别对应拟诊及临床诊断的患者,属于早期治疗。危重症患者合并IFI的临床研究[46]结果显示,经验:..性治疗与抢先治疗对于患者预后无明显影响。重症肝病目前虽无相关研究数据,但考虑与经验性治疗相比,抢先治疗可减少不必要或不恰当的抗真菌药物应用及其肝毒性。目标治疗对应确诊患者,可根据药物敏感性试验结果以及前期治疗效果进行抗真菌药物的选择或调整,实现精准治疗。、感染部位、严重程度,也要兼顾肝脏等重要脏器功能状态(表5)。真菌药物敏感性试验能为后期降阶梯或精准抗真菌治疗提供可靠依据。。尽管光滑念珠菌中已经出现棘白菌素抗药性的报道,但棘白菌素总耐药率仍然很低[47]。一项研究[48]结果表明卡:..泊芬净的清除并不受肝硬化严重程度的影响,并发现对于伴有中度肝损伤的患者,降低维持剂量可能会导致有效血药浓度下降。因此,对于Child-PughC级患者,可参考B级患者的使用剂量,密切监测不良反应。米卡芬净、阿尼芬净在肝功能不全者的药代动力学无明显变化,无须调整剂量(100~150mg/d)[49-50]。氟康唑仍是重症肝病合并IFI序贯或降阶梯治疗的首选药物,但应注意菌株的药物敏感性,克柔念珠菌和光滑念珠菌不推荐常规使用[51]。对唑类以及棘白菌素均耐药的念珠菌感染,可选用两性霉素B脂质体(L-AmB)。最近一项荟萃分析[52]显示,对于ICU重症患者合并侵袭性念珠菌感染,一线选择不论是棘白菌素、伏立康唑,还是两性霉素B制剂,抗真菌疗效及生存率并无明显差异。。然而前瞻性观察研究[53]表明,肝功能障碍患者伏立康唑的清除率明显降低,非肝硬化、Child-PughA/、/h。因此对于重症肝病患者,伏立康唑应调整用药剂量,并进行治疗药物浓度监测,密切监测药物不良反应。一项基于模型的模拟优化伏立康唑给药方案研究[53],通过对120例肝硬化患者的219个血清谷浓度(Cmin)和11例非肝硬化患者的83个血浆浓度的检测和模拟,结果显示肝硬化患者应采用负荷剂量减半方案,即Child-PughC级患者维持剂量降低至1/4,Child-PughA/B患者维持剂量降至1/3。当总胆红素(TBil)≥50μmol/L,负荷剂量200mg,2次/d,98%以上患者血清谷浓度处于正常有效范围;维持剂量在TBil≥51μmol/L但<171μmol/L的患者,最优推荐100mg,1:..次/d;当TBil≥171μmol/L,最优推荐50mg,1次/d[54]。另外2项研究[55-56],其中一项纳入15家医院的ACLF合并IPA患者回顾性队列研究发现,以伏立康唑为基础的治疗方案预后优于无伏立康唑组,伏立康唑优化给药方案(负荷剂量,200mg,1次/12h;维持剂量,100mg,1次/d)即可达到理想的血清药物谷浓度(1~5μg/mL)。有条件的医院应开展伏立康唑血药浓度监测,指导临床药物剂量调整,确保治疗安全性和有效性。一项观察性研究[57]比较了伏立康唑和L-AmB在严重肝功能不全患者中的应用,发现L-AmB对于肝脏的毒性低于伏立康唑,因此,对于重症肝病合并IPA患者,两性霉素B也是选择方案之一,但鉴于两性霉素B在肾脏方面等的不良反应,可采用L-AmB。2017年欧洲临床微生物与感染性疾病学会、欧洲医学真菌学联盟以及欧洲呼吸学会(ESCMID-ECMM-ERS)联合制定的曲霉菌感染诊治指南[58]推荐艾沙康唑为治疗IPA的一线用药,在肝损伤患者中无需调整剂量。一项随机双盲对照研究[59]结果表明,艾沙康唑作为初始药物治疗,疗效并不劣于伏立康唑。但艾沙康唑在重症肝病中的应用尚缺乏研究。对于单药治疗失败的高危病例,为扩大抗真菌谱覆盖范围并增强疗效,可采用联合用药方案,棘白菌素可作为联合挽救治疗备选药物。但联合用药在重症肝病患者中疗效及安全性缺乏研究报道。侵袭性曲霉菌病的疗程取决于治疗反应、患者的基础疾病及免疫状态,如果药物耐受良好,治疗通常持续12周。临床个性化制定合理的疗程应是持续治疗直到所有的临床和影像学改变恢复正常,直到曲霉生物标志物和培养物阴性。:..(SMZco),该复合制剂每片含磺胺甲噁唑(SMZ)(TMP)。SMZco的不良反应相对较多且耐药率有所上升。目前,国内外文献[60-61]报道SMZco联合卡泊芬净治疗肺孢子菌肺炎获得较好效果。、组织胞浆菌病以及球孢子菌病L-AmB是治疗首选药物,在重症肝病患者中应用时应严密监测不良反应。泊沙康唑、艾沙康唑的体外药物敏感性试验表明对毛霉具有较好抗菌活性,也具有较好的临床效果。组织胞浆菌病和球孢子菌病在病情显著改善后可改为伊曲康唑或氟康唑。,可参考非艾滋病患者的用药方案,诱导期选择低剂量两性霉素B(~·kg-1·d-1),具有较好的疗效和安全性。如果没有禁忌证,必须联合氟胞嘧啶(100mg·kg-1·d-1分4次服用),或联合氟康唑治疗。重症患者多首选L-AmB替代。隐球菌性脑膜炎疗程较长,宜个体化,具体应结合患者临床症状、体征消失,脑脊液常规、生化指标恢复正常,脑脊液涂片、培养阴性,才可停药[45]。:..动物实验研究[62]结果显示胸腺素1激活辅助性T淋巴细胞(Th1)依赖性抗真菌免疫,保护接受骨髓移植小鼠免于曲霉菌病。一项大型多中心随机对照研究(ETASS)[63]结果显示,胸腺素α1,,1次/12h,可有效改善包括真菌感染在内的重症脓毒症患者临床结局。但临床用于预防及抗真菌治疗仍需更多临床循证医学数据。高效价免疫球蛋白提高患者免疫力,相对安全,临床应用可能提高抗真菌疗效。其他免疫疗法,如过继性T细胞疗法、嵌合抗原受体T细胞疗法、粒细胞输注、树突状细胞疗法、自然杀伤细胞疗法、细胞因子疗法、干扰素、肿瘤坏死因子和集落刺激因子等等,还处于临床测试治疗侵袭性真菌病的探索研究阶段。、卡伐克酚、百里酚和丁香酚,被认为具有抗真菌的活性,体外试验显示对耐药的白念珠菌有抑菌活性,可通过导致白念珠菌生物膜广泛损伤从而达到抗真菌作用[64]。有报道黄芩苷与氟康唑联用时能抑制耐氟康唑白念珠菌的生长。小檗碱氯能显著降低氟康唑的最低抑菌浓度,当这两种药物联合使用时可产生明显协同作用。[65]表明,益生菌可抑制念珠菌的生长速度,降低危重患者侵袭性念珠菌感染的发生率,达到预防抗真菌治疗的效果。使用肠道微生物调节剂、乳果糖等,有利于改善患者肠道菌群,减少内毒素血症发生[66],从而达到重症肝病患者合并IFI的预防作用。:..推荐意见8:重症肝病合并IFI患者,应根据临床诊断进行抢先治疗(B1)。若重症肝病患者具有感染的临床表现和特征,经规范的抗细菌治疗无效,病情进一步恶化,可考虑开始抗真菌经验性治疗(C2)。推荐意见9:棘白菌素为重症肝病合并侵袭性念珠菌病的一线治疗药物,氟康唑可作为敏感菌株的降阶梯治疗选择。念珠菌血症的疗程为抗真菌治疗首次血培养阴性后14d(B1)。推荐意见10:伏立康唑、L-AmB为重症肝病合并IPA的一线用药。使用伏立康唑时应进行血药浓度监测指导剂量调整(A1)。如无条件,可采用伏立康唑负荷剂量减半200mg,1次/12h,维持剂量100mg,1次/d的治疗方案(B2)。通常治疗疗程12周,至少应用至临床和影像学改变恢复正常,曲霉微生物学检查阴性(B2)。推荐意见11:棘白菌素或联合用药方案可用于重症肝病合并IPA的挽救治疗(A1)。推荐意见12:SMZco是肺孢子菌肺炎的首选治疗药物,联合卡泊芬净可能获得更好疗效(B1)。L-AmB是毛霉菌病、组织胞浆菌病、球孢子菌病以及隐球菌性脑膜炎的首选治疗药物(B1)。7预后及预防:..重症肝病合并真菌感染预后差,病死率高。据相关文献报道,感染念珠菌的患者病死率为30%~40%,而感染曲霉菌患者病死率高达50%~100%。重症肝病合并浅部真菌感染、侵袭性念珠菌感染、侵袭性曲霉感染患者的病死率依次增高[67-68]。近期对于ACLF合并临床诊断IPA患者的回顾性研究[55]结果表明,合并有IPA的ACLF患者28d呼吸衰竭相关病死率以及全因死亡率均显著高于无IPA者(%%,P<;%%,P<);在采用倾向评分匹配后,伴有IPA肺损伤(PaO/FiO≥400mmHg)者28d全因死亡率和IPA相关22病死率均高于无肺损伤患者(%%,P<;%%,P<)。肝衰竭合并IFI患者预后影响因素主要包括两个方面:一是患者本身的肝功能状态(Child-Pugh评分)和并发症数量;二是真菌感染的控制情况。具体影响因素可能包括抗真菌治疗疗效、Child-Pugh评分、年龄≥65岁、肝性脑病并发症、TBil及等[69]。重症肝病患者肝功能受到严重损害,常伴有并发症或其他脏器功能损害,而大多抗真菌药物据报道存在显著或潜在的肝损害不良反应。目前,无证据显示预防性抗真菌治疗能让重症肝病患者获益。临床观察表明给予2%~5%碳酸氢钠漱口,4次/d,可碱化口咽部环境,有效减少重症患者口腔念珠菌感染发生率[70-71],进而起到预防侵袭性念珠菌病的目的。推荐意见13:重症肝病合并IFI患者近期病死率显著增加,其中以侵袭性曲霉菌感染预后最差,影响预后因素包括年龄、患者肝功能状态、抗真菌治疗疗效等(B2)。:..推荐意见14:不推荐重症肝病患者给予常规预防性抗真菌药物治疗(A1)。对于极高危人群加强口腔卫生护理,2%~5%碳酸氢钠漱口4次/d,能有效减少口咽部念珠菌感染,进而减少IFI发生的风险(C2)。8肝移植术后患者IFI的危险因素和预防肝移植患者围手术期发生真菌感染的风险较高。美国报道肝移植受者发生侵袭性念珠菌病最高(%),最常见的感染部位是血液(%),其次是腹腔(%);常见的菌种为白念珠菌(%),其次为光滑念珠菌(%)和近平滑念珠菌(%)[72]。近年来肝移植患者采用抗真菌药物预防,受体IFI发生率总体降至4%~8%[1,73-74]。因此对于存在危险因素的肝移植术后患者应积极抗真菌药物预防治疗。肝移植受者合并侵袭性念珠菌感染的危险因素包括再移植、再手术、需要血液透析的肾衰竭、输注≥40单位的细胞血液制品、胆总管空肠吻合术、围手术期念珠菌定植、MELD评分≥30、胆道漏等[73,75]。由于氟康唑费用低,能口服给药并持续有效,应作为侵袭性念珠菌感染的预防首选用药[76]。结合各类抗真菌药物的特点,唑类或棘白菌素较L-AmB在肝移植患者IFI的预防中更受临床欢迎。预防用药疗程以2~4周为宜[77]。如果患者存在侵袭性曲霉感染的高危因素,如再次移植(第2次或第3次肝移植),移植时或移植后7d内进行肾脏替代治疗(血液透析或连续静脉-静脉透析),包括剖腹探查等腹腔内以及胸腔内的再次手术,应给予靶向抗曲霉药物预防治疗。标准剂量的阿尼芬净、米卡芬净或卡泊芬净,或伏立康唑被推荐:..用于肝移植受者侵袭性曲霉菌病的靶向预防。也可考虑使用3~5mg/kg剂量的L-AmB。靶向预防疗程需持续14~21d[78]。抗真菌药物选择应充分考虑用药的安全性、药物之间的相互作用及特殊情况下药物剂量的调整。由于抗真菌药物与免疫抑制剂同时使用会导致二者的血药浓度发生变化,因此,肝移植患者需进行血药浓度监测,并据此对药物剂量进行调整[79-81]。如伏立康唑禁忌与西罗莫司的联合用药。使用泊沙康唑时,他克莫司和环孢素A的剂量应分别减少60%~75%和14%~29%[80]。卡泊芬净可使他克莫司的浓度降低20%,却使西罗莫司浓度增加20%[81],临床合并用药时需进行相应调整。推荐意见15:肝移植术后患者合并IFI风险较高,念珠菌性血流感染最常见(A1)。推荐意见16:肝移植术后患者有高危因素时给予抗真菌药物预防治疗可降低IFI发生的风险(A1)。氟康唑是预防肝移植患者侵袭性念珠菌感染的首选用药(A2),唑类或棘白菌素类药物较L-AmB更具临床优势(A1)。存在曲霉感染风险的肝移植术后患者应进行靶向抗真菌药物预防治疗,推荐标准剂量的卡泊芬净、米卡芬净、阿尼芬净,或伏立康唑,疗程14~21d(A1)。推荐意见17:肝移植术后抗真菌预防用药应充分考虑抗真菌药物与抗排异免疫抑制剂药物间的相互作用,同时进行抗真菌药物与免疫抑制剂药物浓度监测,合理调节药物剂量(A1)。9需要进一步研究的问题:..(1)开展多中心前瞻性临床设计研究,规范重症肝病患者抗真菌药物治疗时机、安全有效的抗真菌治疗方案及疗程;(2)开发早期诊断技术和方法;(3)寻找重症肝病合并IFI精准预后预测及治疗监测的指标;(4)研发新型不良反应小、治疗效果佳的抗真菌和免疫治疗药物,进一步提高重症肝病合并IFI的防治水平。