长期毒性试验.ppt

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实验动物与动物实验——
第2讲 长期毒性试验
№ 2. Chronic Toxicity Test
一、长期毒性试验的目的意义
确定毒性剂量： Toxic dosage
发现安全范围： Safety margin
研究毒性反应： Toxic reaction: 性质、程度、量毒关系、产生时间，达峰时间, 持续时间及反复产生毒性反应时间、迟发性、蓄积性、耐受性
找到毒性反应靶器官： Target organ
明确毒性反应是否可逆： Reversibility
————确定“DOSTR”
二、长期毒性试验的基本内容和要求 
二种动物，啮齿类首选大鼠，非啮齿类用犬(Beagle犬), 必要时用猴；
01
动物应写明供应单位信息，品系及生产合格证号；
02
大鼠6-8周龄，体重差异不超过平均体重的20％。3个月以上可选5-6周龄大鼠；
03
Beagle犬4-12月龄；
04
♂♀各半，数量相同 。或选用敏感性别的动物
05
严格控制环境条件，避免不必要的干扰因素。
室内温度
饲料或饲料配方
湿 度
光 照
通风条件
饮水质量
环境因素

适宜温度为 18~27 ℃ 。
相对湿度为 40%~70%。
光照宜持续 12 小时明亮，12 小时黑暗。
通风条件良好。
所用饲料应符合动物的营养标准。
雌雄动物应分开饲养，每笼不宜超过 5只
单笼饲养，定量喂食。
Beagle 狗实验前至少驯养 1~2 周;
杂种狗应先检疫，驱虫。

啮齿类动物
犬
主要因素
动物类别
小鼠、大鼠
豚鼠、家兔
犬
温度(℃ )
20-26
18-28
18-28
湿 度
40-60%
40-60%
40-60%
换气次数
10-15次/h
10-15次/h
10-15次/h
气流速度
13-18cm/s
13-18cm/s
13-18cm/s
压 力
正 压
正 压
负 压
洁 净 度
100000级
100000级
落下细菌
＜＝3个/皿
＜＝3个/皿
照 明
150-300 Lux
150-300 Lux
噪 声
＜60 db
＜60 db
臭 气
氨浓度＜20 ppm
氨浓度＜20 ppm


受试物应能充分代表临床试验受试物和上市药品；
因此受试物应采用制备工艺稳定、符合临床试用质量标准规定的样品；
一般用中试样品，并注明受试物的名称、来源、批号含量（或规格） 、保存条件及配制方法等。

与临床给药途径一致
混入饲料或饮水中灌服时：
保证受试药分布均匀
在配制饲料或溶于饮水后仍旧稳定
计量准确
临床iv 时, 大鼠给药周期＞1月，可用ip代替，im或sc应变换注射部位
必要时改变给药途径

按 计算
至少3个给药组, 单位: mg(ml,IU) /kg 或 /m2
以不等浓度等容量给药
低剂量组--高于有效剂量，不出现毒性反应(一般为动物有效剂量或临床治疗量的2~3倍)
中剂量组（1-n个）--产生轻微或中等度毒性反应
高剂量组--产生明显或严重的毒性反应，或个
别动物死亡（但死亡率应控制在 20% 以内）；
空白对照--溶媒或其它赋形剂，若溶媒或赋形剂有毒性时则增加正常对照组
<3月，大鼠♂♀各20只/组
≥3月，大鼠♂♀各30只/组
大动物6-8只/组（♂♀各半）

在选择合适的剂量时还应考虑到：
药物在体内的生物蓄积作用。对于高蓄积性药物应适当减少其剂量，否则在长期毒性试验结束时各剂量均有可能出现毒性作用；
药物是否有可能被特殊的酶所“解毒”或“活化增毒”，而这些酶又是否易被药物本身所诱导或抑制。
药物在消化道中的稳定性。与胃肠道内容物有亲和性的药物，则应酌情增加剂量。