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免疫检查点抑制剂联合抗血管生成药物治疗晚期非鳞状细胞非
小细胞肺癌的研究进展

许子宜; 李峻岭
【期刊名称】《《癌症进展》》
【年(卷),期】2019(017)018
【总页数】5 页(P2109-2113)
【关键词】晚期非鳞状细胞非小细胞肺癌; 抗血管生成药物; 免疫检查点抑制剂
【作 者】许子宜; 李峻岭
【作者单位】国家癌症中心/国家肿瘤临床医学研究中心 /中国医学科学院北京协和
医学院肿瘤医院肿瘤内科 北京 1000210
【正文语种】中 文
【中图分类】

目前，肺癌仍是发病率和病死率最高的恶性肿瘤，其中约85% 为非小细胞肺癌
（non-small cell lung cancer ，NSCLC ），预后较差，部分患者在一线治疗后仍
出现转移，需要进一步治疗。临床治疗晚期 NSCLC 的主要方式包括含铂方案化疗、
抗血管生成药物联合化疗等，针对有敏感基因突变的患者，还可采用多种靶向治疗。
免疫治疗的单抗药物如纳武单抗（Nivolumab ）和阿特珠单抗（Atezolizumab ）
也在多项临床研究中证实疗效，获得审批上市；但上述药物治疗均未达到理想效果，
仍有很大部分晚期 NSCLC 患者在治疗过程中或治疗后迅速出现进展复发 [1-2]。
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晚期 NSCLC 患者需更好的药物或通过药物联合使用达到最佳获益。抗血管生成药
物主要通过抑制血管内皮生长因子（ vascular endothelial growth factor，VEGF ）
与血管内皮细胞生长因子受体（vascular endothelial growth factor receptor，
VEGFR ）的结合，调节血管生成相关信号通路，从而抑制新血管生成，达到控制
肿瘤生长和转移的目的。免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitor，
ICI）包括细胞毒性 T 淋巴细胞相关抗原 4（cytotoxic T lymphocyte-associated
antigen-4，CTLA-4 ）抑制剂、程序性死亡受体1（programmed cell death 1，
PDCD1 ，也称 PD-1 ）抑制剂和程序性死亡受体配体 1（programmed cell
death ligand 1，PDCD1LG1 ，也称 PD-L1 ）抑制剂，主要通过抑制 T 细胞的
PD-1 与肿瘤细胞表达的 PDL1 结合或 CTLA-4 与 B7 相互作用，重新激活 T 细胞
对肿瘤的免疫应答效应，达到抗肿瘤作用。本文将对目前已有的 ICI及抗血管生成
药物在晚期非鳞状细胞 NSCLC 中的应用进行分析，并对正在进行中或已获得初步
结果的临床前及临床研究进行汇总，分析在晚期非鳞状细胞 NSCLC 患者中联合应
用 ICI及抗血管生成药物的可能性及前景。
1 ICI治疗晚期非鳞状细胞 NSCLC
PD-1/PD-L1 通路在肿瘤发生及进展中具有重要作用。PD-1 在活化 T 细胞上表达，
与肿瘤细胞上广泛表达的 PD-L1 结合后可以抑制 T 细胞活化，导致肿瘤细胞免疫
逃逸。抑制 PD-1 与 PD-L1 结合可以使受抑制的 T 细胞重新活化，识别肿瘤细胞
并增强抗肿瘤作用[3]。PD-1 抑制剂纳武单抗、派姆单抗（Pembrolizumab ）和
PD-L1 抑制剂阿特珠单抗均可以通过阻断 PD-1/PD-L1 信号通路达到治疗恶性肿
瘤的目的，且在多项临床试验中，上述三类已上市的 PD-1/PD-L1 抑制剂都已证
实可以给非鳞状细胞 NSCLC 患者带来生存获益；在 PD-L1 表达水平不低于 50%
的鳞状细胞或非鳞状细胞NSCLC 患者中使用抗 PD-1 单药治疗，或在非鳞状细胞
NSCLC 患者中使用抗 PD-1 药物联合化疗，其疗效及安全性均有研究报道。
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晚期肺癌的一线标准治疗为含铂两药方案，其中，针对晚期非鳞状细胞肺癌，可以
联合贝伐珠单抗（Bevacizumab ）治疗；晚期肺癌的二线标准治疗为多西他赛或
培美曲塞方案，但疗效较差[4]。相对于多西他赛治疗，晚期NSCLC 二线治疗使用
PD-L1 抑制剂、纳武单抗治疗可以取得更好的疗效， CheckMate 017 和
CheckMate 057 研究显示，接受纳武单抗（ 3 mg/kg ，每 2 周）治疗的晚期鳞状
细胞肺癌和非鳞状细胞肺癌患者的中位总生存期（ overall survival，OS ）明显优
于接受多西他赛（ 75 mg/m2 ，每 3 周）治疗的患者，且存在持续的生存获益；
针对转移性非鳞状细胞 NSCLC 患者，接受纳武单抗治疗后患者的中位 OS 和中位
持续缓解时间均明显长于接受多西他赛治疗的患者，且接受纳武单抗治疗后患者的
3～5 级不良反应发生率较接受多西他赛治疗的患者明显降低（ 10%vs 54% ）[5-
7]。后续的分析也提示，与多西他赛相比，纳武单抗可以使肺癌患者获得更显著持
久的生存获益；对鳞状细胞肺癌和非鳞状细胞肺癌亚组的分析结果显示，纳武单抗
组患者的预计3、4 年总生存率分别为 17% （95%CI ：14% ～21% ）、14%
（95%CI ：11% ～18% ），均高于多西他赛组的 8% （95%CI ：6% ～11% ）、5%
（95%CI ：3% ～7% ）[8-9]。
一项 3 期临床研究（KEYNOTE-010 ）纳入了 1034 例既往接受过化疗的 NSCLC
患者，所有患者的 PD-L1 表达水平均≥1%，将患者随机分为 3 组，并分别给予每
3 周 1 次派姆单抗 2 mg/kg 、10 mg/kg ，或多西他赛 75 mg/m2 治疗，结果显
示，派姆单抗 2 mg/kg 治疗组、派姆单抗 10 mg/kg 治疗组和多西他赛 75
mg/m2 治疗组患者的中位 OS 分别为 、、 个月，其中接受高剂量
（10 mg/kg ）和标准剂量（2 mg/kg ）派姆单抗治疗患者的疗效均优于接受多西
他赛治疗的患者；针对 PD-L1 表达水平＞ 50% 的 NSCLC 患者，接受派姆单抗治
疗患者的 OS 明显长于接受多西他赛治疗的患者，但对于 PD-L1 表达水平＜50%
的 NSCLC 患者，派姆单抗和多西他赛治疗的疗效比较，差异无统计学意义（ P＞
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），表明 PD-L1 表达水平越高的患者接受派姆单抗治疗的疗效可能越好[10]。
后续的 KEYNOTE024 研究纳入了 305 例既往未接受治疗的Ⅳ期 NSCLC 患者，并
以 PD-L1 表达水平≥50%作为分界线，对比了一线使用派姆单抗（ 200 mg ，每 3
周 1 次）和含铂化疗方案的疗效，结果显示，在PD-L1 表达水平≥50%的晚期
NSCLC 患者中，派姆单抗治疗组患者的中位无进展生存期（ progression-free
survival，PFS ）长于含铂化疗方案治疗的患者（ 个月 vs ），6 个月
总生存率和缓解率均高于含铂化疗方案治疗的患者（6 个月总生存率：%vs
% ；缓解率：%vs % ）；但该研究未纳入表皮生长因子受体
（epidermal growth factor receptor ，EGFR ）驱动基因突变阳性的晚期 NSCLC
患者[11]。正在进行的一项 3 期临床研究（KEYNOTE-042 ）将 305 例 PD-L1 表
达水平≥1%的晚期 NSCLC 患者随机分为派姆单抗（ 200 mg ，每 3 周 1 次）治疗
组和化疗组，其中化疗组中鳞状细胞癌患者接受卡铂和紫杉醇化疗方案治疗，非鳞
状细胞癌患者接受卡铂和培美曲塞化疗方案一线治疗，排除EGFR 突变或间变性淋
巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK ）基因重排患者，亚组分析结果
提示 PD-L1 表达水平≥50%的患者可从派姆单抗治疗中获益 [12]。上述研究表明，
无论是一线治疗还是二线治疗，免疫治疗均较化疗获得了更有优势的生存数据和安
全性。
PD-L1 通过与 T 细胞表面的 PD-1 和 B7-1 结合，抑制了 T 细胞的活化、增殖。阿
特珠单抗为 PD-L1 单克隆抗体，可以通过阻止 PD-L1 与 PD-1 、B7-1 结合，活化
T 细胞，进而增强抗肿瘤免疫效果。一项 3 期临床试验（ OAK 研究）纳入了1225
例既往接受过 1～2 个疗程化疗（至少接受 1 个疗程含铂类化疗方案治疗）的ⅢB
期或Ⅳ期 NSCLC 患者，患者每 3 周接受 1 次阿特珠单抗 1200 mg 静脉注射或
75 mg/m2 多西他赛静脉注射直至疾病进展或不再有临床获益，结果显示，接受
阿特珠单抗治疗患者的中位 OS 为 个月，而接受多西他赛治疗患者的中位
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OS 为 个月；PD-L1 表达水平＞50% 的接受阿特珠单抗治疗患者的中位 OS 可
达 个月，而在 PD-L1 低表达或未检测到 PD-L1 表达的患者中，阿特珠单抗
治疗后患者的中位 OS 为 个月，尽管PD-L1 表达水平越高，患者从阿特珠单
抗治疗中的获益越大，但结果显示，不同 PD-L1 表达水平的患者均可以从阿特珠
单抗治疗中获益；该研究还发现，接受阿特珠单抗治疗的非鳞状细胞癌和鳞状细胞
癌患者的 OS 均长于接受多西他赛治疗的患者，而非鳞状细胞癌患者的中位 OS 为
个月，长于鳞状细胞癌患者的 个月[13]。CheckMate 057 研究还显示，
针对 EGFR 突变阳性亚组的非鳞状细胞NSCLC 患者，接受阿特珠单抗治疗患者的
OS 与接受多西他赛治疗的患者比较，差异无统计学意义（ P＞），可能说明
EGFR 突变阳性非鳞状细胞NSCLC 患者从免疫治疗中无明显获益，可能不适合接
受免疫治疗[7]。另一项针对Ⅳ期鳞状细胞肺癌患者的Ⅲ期临床研究
（IMpower131 ）结果显示，接受紫杉醇 + 卡铂化疗联合阿特珠单抗治疗患者的中
位 PFS 为 个月，明显长于接受单纯化疗患者的 个月（P＜）；接受紫
杉醇+ 卡铂化疗联合阿特珠单抗治疗患者的疾病进展风险较接受单纯化疗的患者降
低 29% ，而且其长期获益也较接受单纯化疗的患者更好 [14]。该研究结果还显示，
针对PD-L1 表达水平较高的患者，接受阿特珠单抗治疗患者的 OS 较接受单纯化
疗的患者延长，其中接受阿特珠单抗治疗患者的 1、2 年生存率分别为 67% 、
47% ，均高于接受单纯化疗患者的 52% 、30% ；接受阿特珠单抗治疗患者的中位
OS 为 个月，长于接受单纯化疗患者的 个月；但对于PD-L1 表达水平
较低和阴性表达的患者，无论是否行阿特珠单抗治疗，患者的生存时间均与接受单
纯化疗的患者无差异 [14]。
2 抗血管生成药物治疗晚期非鳞状细胞 NSCLC
肿瘤发生发展的过程中会在原有血管的基础上生成新的血管，以保证血流供给，其
中一个重要机制就是 VEGF 的参与。在低氧状态下， VEGF 由肿瘤细胞广泛分泌并
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与内皮细胞上的 VEGFR 结合，促进新血管生成[15]。抑制 VEGF 与 VEGFR 的结
合，可以退化现有的肿瘤血管系统、抑制新血管生成及抗血管通透性，既可以抑制
肿瘤生长，又提高了化疗的疗效。抗血管生成药物包括VEGF 抑制剂——贝伐珠
单抗、VEGFR2 抑制剂——雷莫芦单抗（ Ramucirumab ）和多靶点抑制剂——尼
达尼布（Nintedanib ）等，主要针对 VEGF 、血小板生长因子受体和成纤维细胞
生长因子受体。抗血管生成药物联合化疗药物可使晚期非鳞状细胞NSCLC 患者获
得生存优势，为晚期非鳞状细胞 NSCLC 患者提供了更多的治疗方案选择。
ECOG4599 研究和 BEYOND 研究这两项Ⅲ期临床试验联合使用贝伐珠单抗和化
疗药物治疗晚期非鳞状细胞 NSCLC ，结果证实联合治疗相对于传统化疗方案可以
延长患者的生存时间[15-16]。在 ECOG4599 研究中，卡铂+ 紫杉醇联合贝伐珠单
抗组晚期非鳞状细胞 NSCLC 患者的中位 PFS 、中位 OS 均明显长于卡铂+ 紫杉醇
单纯化疗组患者[中位 PFS： 个月 vs （HR= ，95%CI ：～
，P＜）；中位 OS ： 个月 vs （HR= ，95%CI ：
～，P= ）][