Alzheimer病与细胞凋亡论文.doc

Alzheimer病与细胞凋亡论文.docAlzheimer病与细胞凋亡论文
Alzheimer病(AD)是伴有常染色体1(1q31-42/STM22)、14()、19(ApoE)及21(App21m位点)缺陷和神经元丧失的神经退行性病变。由于缺乏有效的治疗方法,在发达国家AD已成为继心脏病、癌症和中风之后人类第四位的死因。该病的临床特点是近期记忆和智力功能进行性恶化。神经病理学特点是在大脑皮层和海马出现大量的老年炎斑(senile plaque,SP)和神经纤维缠结(neurofibrilary tangle, NFT),并伴随出现神经元丧失。就发病的机理而言,AD似乎是一种多原因引起、涉及多种病理机制和出现多种病理表现的“多因异质性疾病”。近年来许多资料表明,免疫炎症机制在AD的发生发展中起着重要作用[1~3]。McGeer和Rodgers首先提出AD的神经慢性退行性变可能是脑内免疫和炎症反应不适当激活的结果,超强的免疫反应可“方向错误”性地攻击神经组织,造成细胞损伤和死亡[4]。目前认为,细胞死亡可分为两大类,一类是由各种突发的、 cell death, PCD),形态学上表现为细胞凋亡(apoptosis)。一般说来细胞凋亡过多,会引起退行性变或早衰。AD患者的海马神经元中有TRPM-2 RNA表达,是神经细胞凋亡的一种表现。晚近实验证据提示:细胞凋亡为衰老及AD等神经退行性疾病神经元丧失的原因之一,内外因素激活细胞自身基因程序而引起神经元凋亡。
1 神经元凋亡的慢性炎症学说
近年的免疫组织化学研究表明,许多神经疾病尤其AD患者脑内有强烈的局灶性炎症反应,组织培养及分子生物学方法也证明脑细胞可产生许多炎性细胞因子(如IL-1β、IL-6、TNF-α、TGF-β等)、补体蛋白及其他免疫分子。这些炎性蛋白质及小胶质细胞(microglia, Mi)活化同AD病变间的密切关系,使人们提出了神经元退化的炎症学说。近年来有关β-淀粉样蛋白(amyloid protein β,A β)激活免疫炎症过程而间接造成神经退行性病变的假说获得了不少新的证据。AD患者脑内的Aβ类不溶性大分子以及胞外的NFTs,极易被吞噬细胞发现,因而作为慢性刺激物质而逐渐积累,并刺激炎症反应不断加强,造成AD的慢性炎症状况。
AD的许多促发因素如遗传、年龄、环境因素等均可诱发初始病变(如AD的SP及NFT),这些病变即使引起某些神经元死亡,也是较为轻微的,因而病变进展缓慢;然而这些初始病变可激发炎症反应,后者发展至一定程度则导致更多神经元死亡,造成更多的病变,进而激发更严重的炎症反应,如此形成一个不断加强的自身毒性环路(autotoxic loop)。这个正反馈环路导致了临床所观察到的AD及其类似疾病在起始阶段进展较缓,到某个时期病情才急剧恶化。由此可见,慢性炎症可能是AD发病机制的必要因素。AD是一种由A
β沉积,通过激活周围Mi产生细胞因子和神经系统免疫炎症应答,加速神经细胞死亡,而致记忆减退和认知障碍的疾病。而记忆与颞叶海马CA1区神经元活性有关,提示AD发病机制之一可能是Aβ等启动CA1区神经元细胞凋亡。
2 神经元凋亡的诱导
细胞凋亡(PCD)是由细胞基因控制的一种主动死亡过程,特定基因由于种种原因编码自杀性蛋白而致DN