12、发酵工程制药教材课程.pptx

本课内容
药物研发
微生物发酵制药
微生物内源性药物
基因工程药物
动物细胞制药
植物细胞制药
药物
药物的研究开发关系到人类的健康、繁衍与生活的质量,受到各国的普遍重视,也具有非常高的商业价值。
从20世纪90年代开始,药品的全球销售额以每年10~15%的速度增长,2011年全球处方药销售额达9540亿美元。
新药研发属于高科技领域,涉及药学、医学、生物学、化学、工程学和计算机技术等学科。难度大,投入多,成功率低,周期长,但相应的回报也高。
历史销售第一的药物—Pfizer的立普妥Lipitor年平均销售额达到130亿美元,在2011年专利过期前总共销售了1410亿美元(1996-2011, )。
新药研发
新型分子结构类型和全新作用机制的药物是以大量的重要科研成果为基础的突破性发现,目标是要发现新的化学实体。
新的药物分子来源主要有:
天然产物:植物是最大的天然药物库,动物也是天然药物的来源之一。微生物也是重要的来源,其代谢产物涵盖了从简单到极为复杂的所有有机化合物类型。
化合物库:人工合成数目庞大的有机化合物,利用高通量筛选技术在分子水平和细胞水平上进行高度自动化的目标化合物筛选。一个实验室目前每天能筛选高达10万种化合物。
新药研发
随着生命科学和生物技术的飞速发展,药物研究也从‘化学模式’转变为‘化学与生物学相结合的模式’。
21世纪被称为“生物制药世纪”,在现代新药研究中,80%以上都应用了生物技术:发酵工程、基因工程、细胞工程、酶工程和蛋白质工程。
随着人类基因组计划的完成,通过对基因定位、蛋白质结构及功能研究的深入,大量涌现的基因和遗传信息,使药物的研发出现新的思路:从基因的角度入手。
新药研发
目前国际上创新药物研究呈现两个显著趋势:
生命科学的前沿技术,特别是各种组学(基因组学、蛋白质组学、代谢物组学等)和药物研究紧密结合;
结构生物学、生物信息学、系统生物学等新学科参与、交叉到新药的发现和前期研究中。
利用多种生物学研究手段,可以在DNA、RNA和蛋白质水平上寻找新的药物作用靶点,这已经成为新药研究中激烈竞争的焦点。
新的靶点一旦被发现,往往成为一系列新药发现的突破口。
EGFR:表皮生长因子受体Tyr激酶,被配体如EGF等结合后二聚体化,Tyr激酶活性被激活,发生自体磷酸化。
在多种癌细胞(肺癌、肛门癌)中发现EGFR发生突变,过量表达,Tyr激酶活性上调。
细胞增殖;抑制凋亡
靶向治疗药物:Erlotinib (商标Tarceva,特罗凯)是EGFR Tyr激酶的可逆抑制剂,临床用于治疗非小细胞肺癌、胰腺癌等。
药物研发流程
基因组学
蛋白质组学
疾病相关基因(靶点)
发病机理
筛选候选新药分子
临床试验
新药生产
微生物发酵制药
可以把利用微生物生产的药物分为内源性和外源性两类,内源性的药物是指微生物自身的代谢产物,包括抗生素、抗肿瘤药和免疫抑制剂等。
抗生素antibiotics:Waksman的定义:“由各种微生物生产,抑制其它微生物的发育,并最终将其破坏的化学物质。”
抗生素是微生物的次级代谢产物,是目前临床用量最大的药物。已经发现超过4000种,用于临床的约有120个品种,其中多数用发酵法生产,在制药工业中仍占有举足轻重的地位。
抗生素的类别
氨基糖苷类:包含氨基糖,结合细菌核糖体的30S亚基,阻断蛋白质的合成。包括链霉菌产生的链霉素、卡那霉素等。
大环内酯类:具有含内酯键的大环结构(12~60),作用于细菌核糖体的50S亚基,阻碍肽转移反应,抑制蛋白合成。由链霉菌产生,包括红霉素、螺旋霉素等。
四环素类:具有4个环状结构,与细菌的核糖体30S亚基结合,妨碍氨酰tRNA与mRNA-核糖体复合体的结合,抑制蛋白合成。由放线菌产生,包括四环素、土霉素、金霉素等。