250kda雌激素反应蛋白的特性与功能分析.docx

文献综述
子宫蛋白质的特点与功能
近年来,随着世界人口增加和卫生保健事业的提高,计划生育和生殖健康同益受到人们的关注。由于雌性在生殖过程中的重要作用,雌性生殖系统一直是关注的焦点,同时由于蛋白质组研究的迅速发展,子宫蛋白质的研究有了很大进步。本文对近年来有关子宫蛋白质的研究作一综述。
l雌激素诱导子宫蛋白质(estrogen induced protein,IP)
/IP的表达受雌激素的调节。IP的诱导性表达自1966年由Notides和Gorski发现以来,引起人们的极大兴趣。在17B雌二醇注射后15分钟内,RNA聚合酶活性增加,IP的新生mRNA出现(DeAngelo等,1970),注射后约40分钟,即可探测
到新合成的蛋白质(Bamea等,1970),3小时后,总蛋白质合成增加,约6小时到
达高峰,注射后12小时,IP在子宫中的浓度增加一倍(Iacobelli等,1977)。雌激素注射后,子宫中发生许多生化改变,包括蛋白质合成,一些酶活力的改变,及离子强度的改变,而子宫内环境的变化与精子获能、胚泡植入、胚胎发育等有密切关系, 因此 过氧化物酶、雌激
素和
雌激素受体(ER)和孕激素受体(P鼬

/直到1996年ERl3发现前,人们一直认为只有一种雌激素受体(Tremblay等, 1997)。两种受体并非亚型,而是由定位于不同染色体的基因编码。ER具有核受体家族共有的结构特征。
kb的9个外显子编码,在小鼠转录翻译生成一个599个氨基酸组成的蛋白质,分子量大约是66 kDa(White等,1987)。人的ERot稍短,由595 个氨基酸组成,与小鼠的ERa具有相同的分子量(Green等,1986)。人的ERa基因定位于6号染色体(Menasce等,1993),小鼠的在lO号染色体(Sluyser等,1988)。
在人和小鼠的5’非翻译序列,存在多个启动子和调节区域,但是只有一个开放阅
读框(Fasco,1998)。现在已经发现了许多ERa mRNA在J下常组织和瘤组织中的自
然变异体和突变体。
啮齿类的ERD由485个氨基酸组成,分子量约是54 kDa,比ERa稍小(Pettersson
等,1997),两种受体大小的区别主要在于ERp氨基端明显短。上游的起始密码子可能是翻译的起始位点(Rosenfeld等,1999)。研究表明有多种ERp的转录体,在人和小鼠中存在一个或数个外显予盼缺失(Petersen等,1998)以及人ERJ3的羧基端的多种亚型(Moore等,1998)。/
ER的作用机制
,ERs属于核受体超家族中的I类分子,定义为配体诱导的转录因子(Mangelsdorf 等?1995)。以前认为ER定位于胞浆,当配体与其结合后进入细胞核(Jensen等,1973), 但现在普遍认为ER不论配体存在与否都是一个核受体(Parker,1995)。无活性的核受体与热休克蛋白及许多其他蛋白质结合,作为有活性的核受体的转换形式()。通过进一步的研究,此种作用机制演变为,当受体与雌二醇或雌激素配体结合后,转换为受体二聚体形式,在靶基因的调节区形成15个bp的反转回文序列(Parker MG,1995),这种复合物与基本转录子、协同调节子和其他转录因子
相互作用,最终调节靶基因的转录(Weigel等,1998)。但是近年来发现,类固醇激素受体的基因活化途径存在多种形式。另有报道,配体与类固醇受体结合后对基因的活化不需与DNA的结合,而是通过与其他DNA转录结合蛋白相互作用,例如AP—l 复合体(Webb,1995)。另外,在体内和体外,配体非依赖性激活受体,通过改变细胞激酶和磷酸化酶活性的途径调节其他基因的转录(Weigel等,1998)。这些发现说明,ER可能在配体缺失情况下,提供多种生理功能。ERct与ERl3蛋白有6个功能结构域组成,,是类固醇/甲状腺激素受体超家族的显著特征。氨基端A/B结构域是保守性最差的,在人类ERa与ER6中只有17%的同一性。C结构域在家族中的不同成员中的保守性最强,,主要功能是将受体与DNA上的激素反应元件紧密结合。编码两个锌指的序列位于两个外显子,在ERa与ERB间拥有97%的同源性(Tremblay等,1997)。E结构域即配体结合域,在超家族中具有中度保守性,ERⅡ与ERJB在此区有60%的保守性,两者具有与雌二醇几乎完全相同的亲和力(Kuiper等,1997)。D结构域具有信号的核内定位功能,在两种受体类型中有30%的同一性(Enmark等,1997)。羧基端的F结构域在核受体中是ER特有