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肿瘤病因学Etiology of Cancer
林东昕
中国协和医科大学肿瘤研究所
病因及癌变研究室
Tel: 67722460; 内线:8491
Email: ******@public..cn
肿瘤病因学讲述提纲
一、肿瘤病因概述
二、环境致癌因素
三、遗传易感性因素
历史和现状

肿瘤是古老的疾病,从远古时代到中世纪都认为是血液、黏液、黄胆汁和黑胆汁改变的结果。
目前人类对肿瘤病因的认识已深入到细胞水平和分子水平,认为肿瘤是一类细胞疾病,其基本特征是细胞的异常生长。每个肿瘤都起源于单一细胞,其恶性行为是通过细胞增殖传递给子代细胞,因此是涉及DNA结构和功能改变的疾病。从肿瘤的基本特征出发,理论上,任何引起DNA损伤并最后导致细胞异常生长和分化的物质,都是潜在的致癌因素。
一、肿瘤病因概述
一、肿瘤病因概述
历史和现状
现在普遍认为,绝大多数肿瘤是环境因素与细胞的遗传物质相互作用引起的。“环境因素”是指诸如香烟、膳食成分、环境污染物、药物、辐射和感染原等。
然而,个体自身因素如遗传特性、年龄、性别、免疫和营养状况等,在肿瘤的发生中起重要作用。同样暴露于特定的环境,有些人患肿瘤,而另一些人却能活过正常寿命期。
肿瘤的病因非常复杂,常常是一种致癌因素可诱发多种肿瘤,而一种肿瘤又可能有多种病因。总的来说,大多数肿瘤的病因还没有被完全了解,尽管在这个领域已经取得了很大的进展。
化学因素
外源性:吸烟、饮食、工业污染、职业接触、药物
内源性:过氧化产物、自由基、雌激素
物理因素
电离辐射、紫外线辐射、石棉等
生物因素
致癌性病毒(HBV、HPV、EBV)、幽门螺杆菌
二、环境致癌因素(外因)
化学致癌
化学致癌物及其特性
化学致癌物的代谢活化及生物学作用
化学致癌基本原理
化学致癌物的检测和危险性评价方法
1. 化学致癌物及其特性
化学致癌物种类繁多、结构多样、性质不同
多环芳烃类、芳香胺类、亚硝胺类、杂环胺类、
霉菌毒素、生物碱、某些重金属、其它有机化物
亲电子性是大多数化学致癌物的共同特性
大多数致癌物具有共同的性质,即形成亲电子衍生物。在细胞内,亲电子致癌物极易与亲核的细胞大分子如核酸和蛋白质相互作用
亲电子终致癌物
前致癌物
DNA损伤
中间代谢产物
排出体外
突变/癌变
2. 化学致癌物的代谢活化
实验动物和人的致癌物代谢途径
酶系统
典型的底物
催化的反应
主要作用
同工酶
诱导性
多态
细胞色素
P450
多环芳烃, 亚硝胺类, 芳香胺, 杂环胺, 黄曲霉毒素, 苯
N-或C-氧化反应(还原)
激活(解毒)
>40 种
可诱导
多态
微粒体黄素单氧化酶
2-萘胺
N-或S-氧化反应
解毒
5 种
?
多态
过氧化物酶类
芳香胺类
氧化反应
激活
多种
可诱导
多态
NADPH-P450还原酶
二硝基芘, 铬
还原反应
解毒(激活)
1 种
可诱导
?
N-乙酰基转移酶
4-氨基联苯, 2-氨基呋喃, 杂环胺类
N-或O-乙酰基化反应
激活或解毒
>2 种
?
多态
磺基转移酶
4-氨基联苯, 2-氨基呋喃, 杂环胺类
O-硫酸酯化反应
激活(解毒)
>2 种
?
多态
谷胱甘肽S-转移酶
亲电子代谢产物
谷胱甘肽结合反应
解毒(激活)
>10 种
可诱导
多态
UDP-葡糖醛酰转移酶
4-氨基联苯, 2-萘胺,杂环胺类
N-或O-葡糖醛酰结合反应
解毒
>10 种
可诱导
多态
环氧化物水解酶
多环芳烃环氧化物
还原反应
解毒
3 种
可诱导
多态
。
致癌物代谢活化形成亲电子产物的常见途径
Ar:芳香基;X:离去基团如磺酸基、乙酰氧基、谷胱甘肽残基等