急性早幼粒细胞白血病.doc

APL
【机制】
绝大多数APL发病的关键机制为t(15;17)(q22;q21)。15号染色体上PML基因和17号染色体上的RARα基因形成PML-RARα基因,融合蛋白导致早幼粒细胞正常的分化和成熟受阻、抑制肿瘤抑制子和PML的促凋亡功能。
5种RARα基因重排:
t(15;17)(q22;q21)
t(11;17)(q23;q21)
t(5;17)(q35;q21)
t(11;17)(q13;q21)
Statb5- RARα融合基因(基因间染色体DNA缺失所形成)
t(15;17)
约占98%
易位使15q22上的早幼粒细胞锌指(PML)基因与17q21上的维甲酸受体α基因(RARα)发生交互性重排。
wtRARα的功能是转录激活因子,正常情况下能够与转录辅助激活因子(co-activator)或N-CoR/Sin3/HDAC1,即辅助抑制因子复合体(co-repressor)相互作用
生理浓度的RA可以使wtRARα与N-CoR/Sin3/HDAC1解离,进而激活转录。而PML与RARα的融合增强了融合产物的RARα部分与N-CoR/Sin3/HDAC1的相互作用,造成对RARα靶基因的持续抑制。药理浓度的RA能够克服这种相互作用,从而解除对转录的抑制
变异型t(11;17)
%,最多见的变异易位类型
导致PLZF和RARα基因融合,产生的PLZF-RARα融合蛋白的两部分都具有共抑制复合物结合位点。其特殊的结构使它们与抑制因子亲和力升高,在ATRA作用下亦不易解离,从而表现出对ATRA的耐药
体外试验证实,组蛋白去乙酰化抑制剂能够有效恢复其对ATRA的敏感性
剩余的APL患者见于RARα与其他非PML形成不同融合基因,包括极其罕见的核磷蛋白(NPM)、核基质(NuMA)基因、STAT5b基因
流程图
在生理情况下, 维甲酸受体(RAR)和维甲酸受体X(RXR)形成异二聚体,与DNA上的维甲酸调控元件结合;
↓
RAR-RXR招募一个蛋白复合体,该复合体使组氨酸去乙酰化,导致染色体构相变化、转录抑制;
↓
生理浓度的RA可以诱导该复合体的分离、促进基因转录;
↓
在APL情况下,由于PML-RAR融合蛋白与该复合体结合紧密,导致生理浓度的RA不能使该复合体分离,导致促进髓系分化的基因转录受抑制,从而发生APL;
↓
必须应用治疗剂量浓度的RA才可以使早幼粒细胞正常分化和成熟,RA同时可以使PML-RARA融合蛋白降解。
APL的LSC起源
多数认为APL起源于髓系定向祖细胞,白血病克隆发生在CD34+CD38+祖细胞,而在更早阶段的CD34+CD38-细胞群中不表达。
【临床表现】
一般表现:贫血、出血、感染、白血病细胞浸润等。
特殊表现,严重而明显的出血倾向,如皮肤瘀斑、鼻衄、牙龈出血、咯血、消化道出血、颅内出血,偶有血栓引起的突然失明和血管栓塞表现。初诊时发生白血病细胞髓外浸润者少见。
3、周血
(1)WBC常为(~)×109/L,×109/L;
(2)外周血白细胞数≥10×109/L称为高白细胞症,治疗风险大,预后较差,主要见于M3v型患者,一般为(~)×109/L。
(3)常无异常早幼粒细胞出现。