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扁桃酸的制备和拆分综述
随着世界生物化工的快速发展,药物手性化已成为当今世界生物制药和有机化学的研究热点。手性是自然界的一个关键因素,它是区别生命物质与非生命物质的重要标志。手性药物是指有药理活性作用的单一对映体的化合物药物。据不完全统计,世界上市销售的药物总数为1850 种,天然及半合成药物5 2 3 种, 其中手性药物为51 7 种;合成药物1 3 2 7 种,其中手性药物5 2 8 种。而且手性化合物所占比例还在逐年上升。预计到2 0 0 5 年全球上市新药将有6 0 %为单一异构体。
据现代分子药理学的研究表明:许多药物、农药的生理活性是通过生物体内大分子之间的严格手性匹配与分子识别而实现的。手性异构体在生理活性、药效和毒性等方面存在着明显差异或截然相反的作用[1,2]。这就引起国际上对手性药物合成和分离分析的高度重视。世界上的各大制药公司也纷纷将注意力转向手性药物的开发, 形成手性技术的热潮。2000年,我国扁桃酸消费量约为250t[3],目前国际市场上扁桃酸需求量正以年均约10%的速度增长,尤其是单一性化合物需求增长速度更快, 成为热点的精细化工中间体。
扁桃酸(Mandelic acid),又名苦杏仁酸、苯羟乙酸、α-羟基苯乙酸,是重要的手性药物中间体和精细化工产品,具有良好的发展空间和巨大市场潜力,产品出口前景光明。光学活性的扁桃酸具有很好的生物分解性,α-羟基苯乙酸主要用于医药工业和有机合成方面,但是随着应用研究不断深入,许多新的用途被开发出来。
医药工业中用α-羟基苯乙酸可以合成医药环扁桃酯、扁桃酸乌洛托品、扁桃酸苄酯等。环扁桃酯是由α-羟基苯乙酸和顺式三甲基环己醇经硫酸催化缩合而成,是一种疗效显著的血管扩张剂,可以显著扩张脑、心、肾、四肢血管,并能促进侧支循环。临床适应于脑血管意外后遗症、脑外伤后遗症、脑动脉硬化、冠心病、视网膜中心动静脉栓、肢端动脉痉挛症、血栓闭塞性脉管炎等多种疾病; 扁桃酸乌洛托品用于细菌性尿路感染杀菌剂消炎药物;扁桃酸苄酯是一种镇痉药物。扁桃酸还具有杀精子和灭滴虫的双重作用[4]。光学拆分所得到的右旋和左旋α-羟基苯乙酸大部分用作光学拆分剂,在美国抗生素头孢孟多中大量使用。国内有关科研机构采用α-羟基苯乙酸生产苯并呋喃酮分散猩红染料,用于涤纶超细合成纤维的染色,另外α-羟基苯乙酸还可以作为化学试剂使用。
另外, 值得一提的是采用苯甲醛路线合成α-羟基苯乙酸中间产物扁桃腈是一种极为重要的精细化工中间体,由于扁桃腈分子结构中有腈基,其具有许多广泛应用和特殊的化学性质,可以生成胺化合物、羟基化合物、羧基化合物等,可以合成数十种重要的精细化学品,被称为万能手性中间体。据报道,全世界扁桃腈系列衍生产品有3 0 0 0 ~ 4 0 0 0 吨的潜在市场, 而且多为高附加值、高技术含量、颇具发展潜力的产品,备受关注。
目前制备扁桃酸的旋光性单体大致有3 种方法[5]:( 1) 不对称合成法:不对称合成法合成扁桃酸近年来受到了重视;( 2) 生物合成法:生物合成法是较为常用的方法,它主要是利用酶催化进行合成反应;( 3) 光学异构体拆分法: 先合成扁桃酸外消旋体,再将其拆分获得手性扁桃酸,但成本高,限制了手性扁桃酸的广泛应用。其工业化合成路线主要有两条,一是以苯乙酮为原料,苯乙酮氯化为二氯乙酰苯,然后用稀碱水解