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骨髓增生异常综合征
孙爱宁
骨髓增生异常综合征(myelodysplastic syndrome,MDS)是指一类异质性的具有密切关联的克隆性造血干细胞疾病,以骨髓增生较为活跃,病态造血,成熟障碍而外周血细胞减少,形成无效造血为特征。
病因和发病机制
病因:部分患者因恶性疾病接受过化学治疗,如烷化剂、拓扑异构酶抑制剂,或放射治疗。但60%~70%患者没有明显的病因或暴露史,称为原发性MDS。继发性MDS形容已知患者过去暴露于对骨髓损伤的化疗药物或辐射。
病理生理学:
多种实验方法,包括核型分析, X染色体灭活的克隆分析均提示MDS的异常克隆起源于多能造血干细胞。造血干细胞受到来自细胞毒化疗、病毒、辐射、化学暴露、或因基因易感性容易受到来自环境的损伤,发生的克隆变异在骨髓中占优势,抑制健康的造血干细胞。
在早期阶段,血细胞减少的原因是凋亡增加(细胞程序性死亡)。在细胞内凋亡调节因子如TNF-α、FAS抗原和钙依赖的核酶活性的水平增加。前体细胞凋亡时发生特征性的DNA阶梯式降解。祖细胞和早期前体细胞的增殖是正常或增加的,因此骨髓增生仍较为活跃,但不能生成适量的成熟细胞。免疫因素,包括淋巴细胞产生多种炎症因子和T淋巴细胞均参与了促凋亡过程。
当疾病进展转变为白血病时,发生了某种基因变异,白血病细胞增殖状态超越了前体细胞凋亡造成的无效造血。约60%患者的细胞具有可辨认的基因变异。RAS基因变异最常见,其次有FMS和p53变异。血管生成因素(Angiogenesis)对MDS发病也有影响,血管内皮细胞生长因子(VEGF)的自分泌增加与MDS中幼稚细胞异常定位(ALIP)和白血病细胞克隆形成增加有关。微血管密度(MVD)在MDS病例的骨髓中是明显增加的,尤其是RAEB-T、CMML或是伴有骨髓纤维化的患者。
分型和临床表现
一、1982年FAB协作组的MDS分型建议:
类型
外周血(%)
骨髓(%)
难治性贫血(RA)
原始细胞<1
原始细胞<5
难治性贫血伴有环形铁粒幼红细胞增多(RAS)
原始细胞<l
原始细胞<5,环形铁粒幼细胞>15
难治性贫血伴有原始细胞增多(RAEB)
原始细胞<5
原始细胞5~20
转变中的RAEB(REAB-t)
原始细胞≥5
原始细胞>20,但<30或出现Auer小体
慢性粒单核细胞白血病(CMML)
原始细胞<5,单核
细胞>1×109/L
原始细胞≤20
(RA),有单一系列病态造血①
(RCMD)
-综合征②
,有单一系列病态造血
,环状铁粒幼红细胞增生
-I(骨髓原始细胞5%~9%)
-II(骨髓原始细胞10%~19%)
急性髓系白血病
MDS/骨髓增生性疾病(MPD)③
未分类的MDS
难治性贫血(RA)
难治性贫血伴环状铁粒幼红细胞增生(RARS)
难治性贫血伴原始细胞增多(RAEB)
转变中的RAEB(RAEB-T)
慢性粒单核细胞白血病(CMML)
二、2000年WHO的MDS分型建议: (与FAB分型比较)FAB WHO
①需6个月以上持续存在贫血,无其他原因可解释,才能明确诊断。
②骨髓原始细胞<5%,有小巨核细胞和血小板增多。
③如外周血白细胞≤13×109/L,诊为MDS,如外周血白细胞>13×109/L,诊为MPD。
三、临床表现:男性略多见于女性,中位发病年龄为65岁。各个年龄均可发病。
症状:贫血症状在所有MDS患者中都很显著,常导致疲劳、乏力、不适和活动后气急。皮肤瘀班、瘀点,鼻衄及牙龈出血,由于白细胞低下可导致细菌或真菌感染,表现为发热、咳嗽、咽痛、排尿困难甚至感染性休克。
体征:皮肤、粘膜苍白,心动过速,或因严重贫血可导致充血性心力衰竭。皮肤瘀斑、瘀点,鼻衄及牙龈出血,可出现咯血、血尿或大便出血。CMML患者可出现脾肿大。
病程因人而异,一些病人呈慢性过程。而另一些呈进行性进展,病程很短发展为急性白血病。