伊立替康(CPT-11.ppt

伊立替康(CPT-11) 迟发性腹泻的机理和防治
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1. 伊立替康CPT-11的药理机制
研究背景
(1)喜树碱-珙桐科旱莲属植物喜树提取的生物碱
(2)喜树碱抗肿瘤作用的靶点-拓扑异构酶Ⅰ
(3)低毒性的衍生物-拓扑替康,伊立替康
(4)伊立替康CPT-11由日本研发,1987年开始一期临床试验。
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(5)大规模Ⅲ期临床试验表明,它是治疗转移性结直肠癌的有效药物,对氟尿嘧啶耐药病例仍有效。目前,该药已获得美国FDA 和欧盟的共同批准,在全球100 多个国家上市,它是美国FDA 40 多年来继氟尿嘧啶(5-FU) 以后再次批准用于转移性结直肠癌一线治疗的化疗药。该药于2001 年3 月在中国上市。
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(6)CPT-11 除了用于单药治疗外,还与5-FU 和CF联合用于5-FU 初治后复发的晚期大肠癌病人的治疗。CPT-11 联合顺铂治疗非小细胞肺、小细胞肺癌,也用于宫颈癌和卵巢癌的治疗, 对其他肿瘤如乳腺癌、恶性神经胶质瘤和胃癌也有一定的效果。
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CPT-11的作用机制
(1)DNA复制过程中, 拓扑异构酶Ⅰ(Topo Ⅰ)可逆性地切开DNA单链,使得扭转的DNA双链松解开,得以进行复制后续步骤,然后重新组装形成DNA双链。
(2) CPT-11及其活性代谢产物SN-38与
Topo Ⅰ-DNA复合物结合,阻止DNA链的重新组装,引起DNA双链的断裂,造成细胞死亡。
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(3)因此, CPT-11是细胞周期特异性药物,主要作用于S期,可破坏DNA复制转录,也可以引起其他周期细胞的死亡。
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CPT-11的结构式
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CPT-11的同分异构体及构效关系
CPT-11和SN-38有可变的羟基-内酯环,在不同的pH值条件下,可发生可逆水解反应,产生不同的异构型
偏酸性环境,以内酯型为主,是药物的活性形式;
中性和偏碱性环境,以羧基型为主,对Topo Ⅰ没有抑制作用。
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CPT-11的同分异构体
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CPT-11的药物代谢
(1)CPT-11经羧酸酯酶转化为SN-38
SN-38:7-乙基-10- 羟基喜树碱
SN-38是主要活性代谢产物,其活性比CPT-11强100~1000倍
(2)CPT-11经细胞色素P450酶(CYP)3A4代谢为APC和NPC
APC:7-乙基-10-[4-N-(5-氨基戊酸)-1-哌啶基]-羰基喜树碱
NPC: 7-乙基-10- (4-氨基-1-哌啶基)-羰基喜树碱
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