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脑钠肽在心血管疾病中的应用
2008-11-20 23:31
自1956年Kisch和他的同事们报道豚鼠心房内存在内分泌腺后,人们开始了对心脏内分泌作用的研究和探讨。同年,Henry等报道用球囊扩张狗的左心房可增加尿量。然而,直到1981年de Bold等的研究才证实了心源性激素的存在,他们将心房组织提取物注射到麻醉大鼠体内后心房压力下降,但尿中钠及水的排泄却增多。随后不久,Jarcho等描述了该心房组织提取物的氨基酸序列及其基因的核苷酸序列编码并将其命名为心房利钠肽(atrial natriuretic peptie,ANP)。其后的深入研究又发现了一个结构相似但起源不同的心脏或内皮细胞产生的肽类激素家族——利钠肽家族(natriuretic peptide system,NPS),其中包括在1988年首次报道的脑型利钢肽(brain natriuretic peptide,BNP)和1990年首次报道的C型利钠肽(C-type natriuretic P)。晚近,Schweitz等报道从绿色树眼镜蛇毒液中分离出NPS的第四位成员,一种38-氨基酸相关肽类物质,并将其命名为树眼镜蛇属利钠肽(dendroaspis natriuretic peptide,DNP)。目前NPS已被证实为调节血压平衡的重要内源性激素,它作为一个神经体液调节系统,因其可延缓而非促进心力衰竭的发生发展,故异于肾素-血管紧张素-醛固酮系统(renin-angiotensin-aldosterone,RASS)和交感神经系统(sympathetic nervous systems,SNS)等体内其他神经体液调节系统。现今这些肽类激素已广泛应用于心血管疾病的诊断与治疗中。
在NPS中,BNP由于其生物学特性及重要临床应用价值,近年受到特殊关注,成为心血管领域研究热点。
1988年,Sudoh和他的同事首次从豪猪脑内分离出一种新的肽类物质并将其命名为“脑利钠肽”,但此后研究证实人体内的BNP主要由心室肌细胞合成分泌,且以左心室合成为主,室壁张力及容量负荷增加都可促进DNP合成。
第一节BNP的生物学特性
一、结构、合成及分泌
    BNP是由32个氨基酸残基组成的多肽,具有NPS的共有特征,即含有由17个氨基酸通过两个胱氨酸残基之间的二硫键连接构成的环状结构。。BNP反转录脱氧核糖核酸(CDNA)由1900个核着酸组成,含有3个外显子和2个内显于。在BNPcDNA的3’端非翻译区有一段TATTAT重复序列,这个不稳定的重复序列导致BNPmRNA表达活性高,BNP合成、分泌呈爆发式。BNPmRNA表达产物为含134氨基酸的无活性BNP前原体(preproBNP),经裂解去除一个26氨基酸的信号肽,以含108氨基酸的BNP前体(proBNP)形式分泌至细胞内。在心肌细胞内,proBNP再裂解形成活性形式32--kDa BNP及无活性76-氨基酸肽(amino-N-
terminal proBNP,NT-proBNP)(见图76-1)。
图76-1 BNP在心肌细胞内的合成
二、利钠肽受体
    利钠肽通过与利钠肽受体(natriuretic peptide receptor,NPR)结合发挥生物学作用。目前已发现3型跨膜NPR:A型(NPR-A)、B型(NPR-B)、C型(NPR-C)(见表76-1)。NPR-A和NPR-B结构相似,在配体结合域有44%同源性,属于鸟苷酸环化酶受体家族。它们通过环化鸟苷酸(cGMP)作为第二信使介导蛋白激酶、磷酸二酯酶以及离子通道等发挥利钠肽的生物学活性。NPR-C是清除受体,无鸟苷酸环化酶活性,它通过抑制腺苷酸环化酶并激活磷脂酰肌醇通路,介导利钠肽的胞吞与溶酶体的降解。NPR-A选择性与ANP、BNP结合,NPR-P;NPR-C则与ANP、P均可结合。目前尚未发现与BNP特异性结合的受体。
表76-1 利钠肽受体分布及结合配体情况
受体
分布
亲和力
NBR-A
肺、肾、肾上腺、心、脂肪组织、垂体、小脑和眼
ANP≥P
NPR-B
肾上腺髓质、垂体、心和小脑
CNP>ANP≥BNP
NPR-C
交感神经、血管、肾、肾上腺、心、脑和垂体
P>BNP
三、BNP的调控
    NBP的体内调控机制与ANP不同。ANP的调控主要发生在激素分泌水平,在对刺激应答时从心房颗粒的储备中迅速大量释放,而BNP由于在心房、心室的储备少,当受到刺激时绝大部分通过爆发式全成来实现,因此BNP的调控发生在基因水平。BNP的分泌与心室的容量负荷和压力负荷密切相关,当心室负荷与室壁张力增高时,BNP分泌就会增加。一般情况下BNP来自于心房,其循环