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细胞周期的分子生物学研究
人类早在100年前就发现了细胞的有丝分裂。在本世纪中叶以前,人们研究有丝分裂是为了揭开细胞增殖的奥秘,并把两次有丝分裂间的时期称为细胞间期。处在间期的细胞被认为是“安静”的。随着科学的发展,人类已能利用一些先进的方法在细胞水平上对生长、增殖和代谢等动态变化进行研究。例如用放射自显影技术对DNA进行定位,以及研究DNA合成的变化。利用福尔根染色法可以对DNA进行定性研究。采用这些方法,人们终于认识到了细胞分裂的间期并不是静止的。对有丝分裂具有决定意义的DNA复制,是在这个时期进行的。这个时期还进行了RNA和蛋白质的合成。至此,大家认识到细胞活动最活跃的时期並不是发生在分裂阶段,而是以前认为的“安静”阶段。细胞周期的概念是由 Howard和Pelc在1953年提出的,是指一次细胞分裂的结束到下一次分裂结束的时期。他们从核活动的角度把细胞周期划分为M(分裂期)、G1(DNA合成前期)、S(DNA合成期)和G2(DNA合成后期)。在M期与G1期之间,还有一个静止期,称为G0期,其中,M期小于1小时。G1范围较宽,从几小时到几十天。S期比较恒定,G2期一般为数小时。细胞周期的时间,随着细胞的生理状态不同会有些变化,肿瘤细胞是一类低分泌快速增殖的细胞,卵巢细胞分裂周期约在15~25小时左右,而肝细胞分裂的周期则近百天。神经元细胞是高度分化的细胞,不进行分裂。
应该说细胞增殖分裂是细胞生物学领域最基本的问题,但是受科学发展的局限,其分子机制的研究一直是个空白。近10年来,由于分子生物学的飞速发展,细胞周期的研究已成为国际上生物学领域的研究热点之一。
过去,人们认为,细胞周期受细胞核的控制,而细胞浆则是被动地随着运动。人们从蛙卵实验中看到,蛙卵在进入有丝分裂时会发生突然的收缩,导致细胞分裂。可是,如果把细胞核去掉,细胞仍会周期性地收缩。在实验中,人们证实,细胞在处于G1期时不进行DNA的复制,但如果把处于G1期的核与处在S期的细胞浆融合为一体,则可提前促发DNA的复制。这些都说明了细胞周期的活动并不完全由细胞核所控制,胞浆中的某个因子起了重要作用。现在,人们把这个因子称为M期启动因子(MPF,M-phase promoting factor)。通过对基因突变体的研究,发现某些基因与细胞周期的活动有关,称之为细胞分裂周期基因(Celldivision cycle gene,简称cdc基因)。已有证明,有些cdc基因的表达产物是DNA合成中的一些酶。其中,cdc2在有丝分裂调控中重要,,称为P34cdcz。1988年Lohka和Maller分离到MPF,经分析是由两种蛋白质所构成,其中之一就是P34cdcz,它是MPF的活性成份,含量在细胞周期中基本恒定。另一组分就是细胞周期蛋白(cyclin),它是cdc的活性调节单位,其含量在细胞周期中呈有规律的合成和降解。过去,人们长期认为,在细胞周期调控中,至少有一处为调控点,即从G2期进入M期有一调控点,它涉及的是细胞周期蛋白B(cyclinB)。现在则认为,可能有3处控制点:上述为第一处,第二处从M期离开,由G0至G1;第三处是位于从G1后期到进入S期,此处涉及细胞周期蛋白A(cyclinA)。这些蛋白质调节作用的关键,在于蛋白质复合物上的磷酸化与去磷酸化反应,以