基质金属蛋白酶在调节肿瘤微环境方面研究进展.doc

中华临床医师杂志( 电子版)2011 年 7 月第 5 卷第 14 期 Chin J Clinicians ( Electronic Edition ) ,July 15,2011,,

・ 4167・
・综述・
基质金属蛋白酶在调节肿瘤微环境方面研究进展
张勇王德盛孙伟周亮
肿瘤组织的构成非常的复杂,包括肿瘤细胞、多种非肿瘤细胞( 炎症细胞、纤维母细胞、髓系细胞等) 、细胞外基质、脉管系
统、各种细胞因子等
[1]
。这些复杂成分在肿瘤组织周围可以形成一个动态的、利于肿瘤细胞生长的微环境,即肿瘤微环境。
而细胞外基质的降解与微环境的稳态有密切的关系。在肿瘤组织,异常的基质降解可以导致肿瘤组织炎症发生、无序生长、
重塑以及浸润和转移。基质金属蛋白酶( matrix metalloproteinase ,MMPs) 是降解细胞外基质最为重要的酶类。其主要由中性
粒细胞、巨噬细胞、内皮细胞等相关良性基质浸润细胞分泌。近年来研究发现,MMPs 不仅可以酶解细胞外基质促进肿瘤细胞
的转移,而且可以调节肿瘤微环境中的许多组分,促进肿瘤的发生和进展。本文将主要针对 MMPs 在肿瘤微环境中的这些最
新作用进行综述。
一、MMPs 家族
MMPs 家族起初仅仅被认为是一种锌离子依赖的肽链内切酶。它们以酶原的形式释放到体内,在结构上具有高度的同源
性:具有相同的前肽部分、催化区域以及通过一条可变铰链区与催化区域相结合的 C 端区域。深入研究后发现,它们在许多生理
及病理过程中,包括组织的重建和器官的发育,炎症反应的调节过程,肿瘤相关的疾病产生和进展中,都起到了至关重要的作用。
1
1
[2]
MMPs 活性的调节主要包括三个水平:基因转录水平的调节、酶原的激活与抑制、特异性的抑制因子———组织金属蛋白酶
抑制剂( tissue inhibitors of metalloproteinase ,TIMP) 。 MMPs 在体内广泛存在但并非持续表达,其转录受多种因子的诱导。相关
研究已经证实 c唱os 和 c唱un 可以激活 MMPs 基因的转录,促进 MMPs 的表达。 MMPs 在分泌之初,酶原原始结构域中的半胱氨
酸残基可以与催化区域的锌离子互相结合,使得它们无法表现出相应的生物活性。通过“ 半胱氨酸开关” 机制,即对 MMPs 原
结构域中的保守序列进行裂解,或者对半胱氨酸的残基进行化学修饰,可以激活酶原。一些蛋白酶,如糜蛋白酶á1、蛋白酶抑
制剂á1、抗纤溶酶á2、巨球蛋白á2,也可以抑制 MMPs 的激活。 TIMP 是 MMPs 最为重要的天然的特异性的抑制因子,TIMP
1
端可以与 MMPs 催化区域的锌离子结合,抑制其活性,而 C 端可以与 MMPs 前体的 C 端血色素结合蛋白域反应,确保酶原抑制
1
2
2 3 4
其实 TIMP 家族本身也是一种细胞因子,可以调控细胞的生长、凋亡等许多生物学进程。现在认为 TIMP 与 MMPs 比例的失调
可能是肿瘤发生及进展的重要原因之一。
二、MMPs 在肿瘤微环境中的作用
MMPs 有关肿瘤方面的研究已经有 40 多年的历史了。研究发现,MMPs 可以直接降解细胞外基质,促进肿瘤细胞的浸润
和转移。它