丙戊酸钠的药理学.doc

-氨基丁酸(GABA)系统的作用。-羟丁酸、-,它的使用逐渐遍布全世界,成为治疗成人和儿童全面和部分发作性癫痫最常用的抗癫痫药物之一。利用各种体外和体内模型,包括多种癫痫和癫痫发作动物模型进行的临床前期实验,证实了丙戊酸作为有效的抗癫痫药物临床应用范围十分广泛。单纯应用某一种药理机制并不能将丙戊酸对神经组织产生的多种作用效果完全解释清楚,而且丙戊酸治疗癫痫时表现的广泛抗癫痫活性以及对其它脑病的疗效,也不是应用简单机制就可以阐述明白的。由于导致各种类型癫痫发作的分子学和细胞学机制不同,所以将单个药物分子产生的多种神经化学和神经生理学机制共同分析,可能会对丙戊酸为什么具有广泛抗癫痫作用做出解释。而且,丙戊酸通过作用于不同区域靶器官,在多个途径中起到抗癫痫作用,因为这些靶器官与癫痫异常放电的发生和播散有关。目前多个研究证实丙戊酸可以促进GABA传导,因此增强了特定脑区GABA能抑制性神经递质的功能,而这些脑区参与了控制癫痫异常放电以及异常放电播散。而且,丙戊酸对谷氨酸受体亚型-NMDA受体介导的神经元兴奋性的影响,也与它的抗癫痫疗效密切相关。通过多种机制改变抑制和兴奋之间的平衡显然是丙戊酸的优势,这同时也可能是它的广谱临床疗效的基础。尽管增强抑制性神经递质GABA活性和降低兴奋性神经递质谷氨酸/NMDA活性可以解释为什么丙戊酸会对部分性和全面痉挛性癫痫发作有治疗作用,但并不能解释它对那些无痉挛癫痫发作例如失神发作中的治疗作用。从这个角度出发,研究报导的丙戊酸降低γ-羟丁酸(GHB)释放可能会对此(丙戊酸治疗失神发作)作出解释,因为以往研究已经证实γ-羟丁酸可以对失神发作的调节起到十分关键的作用。虽然以往的观点认为阻滞电压依从性钠离子电流是丙戊酸产生抗癫痫作用的重要机制,但是在临床应用相应浓度下,丙戊酸此种效应(阻滞电压依从性钠离子电流)在抗癫痫疗效中的确切作用目前尚未清晰。本文将多个实验观察到的结果进行了总结,虽然针对丙戊酸各种作用机制的研究处于不同水平,而且许多机制仍然在实验阶段,但大多数丙戊酸的临床作用都可以获得解释。随着神经分子生物学和神经科学的迅速发展,未来的研究必定会使我们对丙戊酸的作用机制有更多的了解。作为主要的和成型的一线抗癫痫药物,丙戊酸是应用最广泛的抗癫痫药物之一,人们用它来治疗各种不同类型的癫痫发作[1,2]。丙戊酸是2-n-丙戊酸(也称为n-二丙基乙酸)的俗名。作为简单的支链脂肪酸,丙戊酸与其它临床应用的抗癫痫药物的结构明显不同。历史背景丙戊酸在1882年由Burton首次合成,,并未有丙戊酸应用于临床的记载,正如Meunier等人所报导的那样。[4]在当时,丙戊酸作为一种赋型剂,在检测新化合物的抗痉挛活性时,溶解待测化合物的活性成分[5]。人们发现无论应用何种药物以及应用药物的剂量无论有多大,实验都得到了阳性结果,这就使人们想到了去检测丙戊酸本身的作用,检测结果证实丙戊酸可以有效的控制药物诱导的癫痫发作。Carraz等人在1964年首次对丙戊酸钠盐的临床实验作了报导[6],随后于1967年,丙戊酸钠在法国首先上市。,目前它已在全世界100多个国家上市。自从丙戊酸被引入临床以来,作为主要的抗癫痫药物,因其具有多种活性,用于治疗多种不同类型的癫痫发作,疗效逐渐得到全世界的公认。临床对照试验证实丙戊酸治疗失神发作的疗效与乙琥胺相似,治疗强直痉挛发作和部分性癫痫发作的疗效与卡马西平、苯妥英和苯巴比妥(鲁米那)相似[7-11]。而且在疗效和耐受性方面[14],丙戊酸还可以与新抗癫痫药物如氨已烯酸[12]和奥卡西平[13]相媲美。大量临床试