3-取代阿齐霉素衍生物的合成及抗菌活性研究.doc

3-取代阿齐霉素衍生物的合成及抗菌活性研究
朱一倩、陈红燕、张涛、陈秀琴、姜凤超*
华中科技大学同济医学院药学院,武汉,430030
摘要: 目的设计合成大环内酯类化合物, 初步评价其体外抗菌活性。方法以分别红霉素和阿奇霉素为起始原料,经水解、酯化等步骤得到了22 个目标化合物; 采用两倍稀释法, 检测目标化合物对金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌、大肠杆菌和流感杆菌的抑制和杀灭作用。结果所有化合物均未见文献报道, 其结构经UV、IR、13C-NMR确证。体外试验表明: 化合物Ⅱ-1、Ⅱ-2、Ⅱ-3有较好的抗菌活性。
关键词:药物化学;化学合成;大环内酯;抗菌活性
大环内酯类抗生素随着临床应用的增多,细菌对其耐药性也逐渐上升,使其应用受到一定限制[1]。大环内酯中的15元氮杂内酯对酸稳定,抗菌谱较宽,药代动力学性质优良,而且有感染部位靶向性。研究发现氮杂内酯C-3位克拉定糖是诱导细菌耐药性的关键基团且并非抗菌活性必需,本文将15元氮杂内酯3位的克拉定糖用不同取代芳香酰基替换,以期望得到较好抗菌活性同时改善耐药性的化合物,同时探讨不同取代基的电子效应和空间效应对抗菌活性的影响。本文以红霉素A为原料,合成了22个目标化合物,合成线路图见图1。
Fig 1 The synthesis road of pounds I、Ⅱ
一、实验部分

UV用Shimadza紫外分光光度仪UV-260测定;红外光谱用Spectrum One 傅立叶红外光谱仪测定, KBr压片。核磁共振氢谱用Parian Mercury VX -300 型核磁共振仪测定,TMS为内标。质谱用LCQDECA XPplus 型质谱仪测定。熔点用X-5 型显微熔点测定仪测定, 温度未经校正。

9-脱氧-9a-氮杂-9a-同型红霉素A (1) 9-脱氧-9a-氮杂-9a-同型红霉素A (1)的合成,参考文献方法[2]以红霉素为原料合成。白色固体,%,mp 125~128℃(文献值:113~116 ℃)。
3-羟基-9-脱氧-9a-氮杂-9a-同型红霉素A(2)的合成将9-脱氧-9a-氮杂-9a-同型红霉素A (1) (,)溶于70ml的盐酸水溶液(1mol·L-1)中,室温搅拌下反应5小时。在冰浴冷却下,向反应液中滴加2mol·L-1NaOH调pH值到9,有大量白色固体析出,加入CH2Cl2萃取(30ml×3),合并有机相,·L-1NaOH和H2O分别洗涤一次,无水硫酸镁干燥,减压蒸除CH2Cl2溶剂,真空干燥,得白色固体(2) ,%,mp 117~120℃。
2′-O-乙酰基-3-羟基-9-脱氧-9a-氮杂-9a-同型红霉素A(3)的合成将3-羟基-9-脱氧-9a-氮杂
-9a-同型红霉素A (2) ( g, )溶于50 mlCH2Cl2中,,滴加完毕室温搅拌反应10小时。反应完成后加入饱和NaHCO3 溶液(50ml×3)洗涤有机相,最后有机相用50mlH2O洗涤一次,有机相无水硫酸镁干燥,减压蒸除CH2Cl2溶剂,真空干燥,得淡黄色固体(3) ,%,mp 120