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肠促胰素治疗——2型糖尿病治疗新模式
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T2DM治疗面临的挑战
2型糖尿病(T2DM)是一种进展性疾病,会随着患者病程延长而不断恶化。目前,对于T2DM的治疗以生活方式干预为基础,从单种口服降糖药(OAD)治疗起始,不断强化,直至联合强化胰岛素治疗,但仍然无法延缓其疾病进展。
低血糖风险
低血糖是降糖药物治疗中常常合并的不良反应,对治疗方案和血糖控制都可产生负面影响:降糖治疗伴随的低血糖恐惧和(或)风险可能导致患者停止降糖治疗;发生过低血糖的患者往往对治疗满意度低,并很难做到好的依从性;低血糖是T2DM患者(尤其是接受胰岛素治疗患者)血糖控制达标的主要障碍之一。
体重增加
目前大多数降糖治疗随时间推移都会使体重增加,如UKPDS 研究所示,胰岛素治疗12 年,患者体重增加达8 kg;ADOPT研究也显示,接受噻唑烷二酮类药物(TZD) kg。
DPP-4抑制剂类药物应对挑战
DPP-4抑制剂通过增强内源性肠促胰素[胰高糖素样肽1(GLP-1)和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP)]活性而发挥作用,一方面针对β细胞功能,增加血糖依赖性胰岛素分泌,另一方面针对α细胞功能,抑制胰高血糖素的分泌,从而有效控制血糖。
总体来看,DPP-4 抑制剂作为口服制剂,具有降糖同时低血糖风险小、不影响体重的特点,且无明显胃肠道副作用。基于这些特征,这类新机制降糖药显示出了应对上述糖尿病治疗挑战的潜力,成为T2DM 治疗的新模式。
DPP-4抑制剂:沙格列汀
沙格列汀是一种高效、选择性、可逆、具有口服活性的竞争性DPP-4抑制剂,其药效学特性符合每日1次(qd)给药,口服能被快速而广泛吸收,且不受饮食影响,不用调整剂量。其在健康受试者和糖尿病患者中的药代动力学特征可预测,并与剂量成比例,每日1 次给药的蓄积程度极小,原药和(或)其代谢物通过代谢、肾脏(主要途径)和非肾脏途径清除。
沙格列汀已获得美国食品与药物管理局(FDA)和欧盟药品管理局(EAMA)的批准,在我国,SFDA 批准其用于T2DM治疗的适应证为单药治疗和在二甲双胍血糖控制不佳时与二甲双胍联用。沙格列汀已在全球纳入5000多例受试者,进行了临床药物学研究、Ⅱb和Ⅲ期临床研究,探索了沙格列汀药理学特点、作用机制,及其单药、联合治疗的有效性和安全性。
沙格列汀全球注册临床研究有效性数据
单药治疗沙格列汀5mg qd单药治疗12周,糖化血红蛋白(HbA1c)降幅显著大于安慰剂(-%对-%,P<)(DiabetesObes Metab 2008,10:376-86);单药治疗24周,HbA1c降幅也显著高于安慰剂(- %对+ %,P<)(Curr Med ResOpin 2009,25:2401-11)。与其他OAD联合治疗与二甲双胍、磺脲类或TZD 单药治疗相比,联合使用沙格列汀5 mg qd 治疗24周后HbA1c 降幅显著较大( - % 对+% , - % 对+%,-%对-%,P值均<) [DiabetesCare 2009,32:1649-55;Int J Clin Pract 2009,63:1395-406; Diabetologia2008,51(Suppl 1):S342]。对于沙格列汀与二甲双胍联合治疗,长达102周的观察显示其与安慰剂+二甲双胍组相比可全面控制血糖:HbA1c 降幅达-%(图),血糖达标(HbA1c<7%)患者比例显著较大(30%对12%),空腹血糖(FPG)和餐后血糖(PPG)也进一步改善(-11 对+7 mg/dl,- 35 对- 4 mg/dl) [Diabetologia 2009,52():S60]。总体而言,沙格列汀单药或联合治疗可有效降低HbA
1c,对于FPG和PPG的控制,分析各项研究也可见其与对照组相比有显著优势。
沙格列汀临床研究安全性数据
总体不良事件对安慰剂对照Ⅲ期临床研究的汇总分析显示,沙格列汀5 mgqd治疗总体不良事件发生率与安慰剂相似。低血糖风险汇总分析显示,无论单药或联合治疗,沙格列汀各治疗组低血糖风险均相似。相对而言,接受二甲双胍治疗者低血糖风险较低(联用沙格列汀5 mg %,%)。
体重影响汇总分析显示,与安慰剂相比,沙格列汀治疗不影响或轻微影响体重。单药治疗时,沙格列汀5 mg对体重无影响;与二甲双胍联用时,患者体重与安慰剂组相似均有降低;与磺脲类或TZD 联用时,患者体重与安慰剂组相似略有增加。
此外,沙格列汀对血脂、血压及心律无明显改变,未观察到肝脏、胰腺、骨骼肌