沙丁胺醇气雾剂生物等效性评价方法学的分析.pdf

摘要臼匝槭紫纫悦颗缫┝亢土>斗植嘉V副辏疾炝斯谑谐∩气雾剂是治疗哮喘的常用剂型,起效迅速,作用肯定,副作用小。由于一些原创品专利过期,近年来市场上仿制品日益增多。但目前研究者对气雾剂的生物等效性评价方法尚未达成统一意见。因此,本文以临床使用非常普遍的沙丁胺醇气雾剂为例,从体外质量比较、药物动力学方法、药效学方法几方面进行了一系列研究,试六种沙丁胺醇气雾剂的体外质量。结果表明,虽然这些产品标示喷但两种溶液型产品存在总喷数不足的问题;并且国产药的“可呼吸分数”显著低于合资产品。例如,在后续研究中将要用到的舒喘灵的二级沉积百分数仅为.%,而原创品喘乐宁的二级沉积百分数高达.%。结合实际条件,本试验对文献的人血浆沙丁胺醇浓度测定法进行了改进,数据表明所建方法灵敏专一、准确精密。在此基础上,本试验考察了沙丁胺醇气雾剂在健康成年男性受试者体内的药物动力学和相对生物利用度。受试者吸入或口服沙丁胺醇后,在诙裳#琀ú舛ㄑR┡ǘ取2捎霉释ㄓ萌砑图在气雾剂生物等效性评价方法学方面寻找一种科学合理简便的方法。数的前、中、后喷平均每喷药量均符合中国药典的相关规定,、/
程序进行房室模型拟合,计算药物动力学参数,并用非房药与口服给药均符合二室开放模型,具有非常相近的弧N敫药相对于口服给药的生物利用度为.%,而其!!则为艮。。。这进一步证明了肺对沙丁胺醇气雾剂的快速吸收。随后,本试验以嶂卸认颊呶6韵螅捎盟婊肿椤自身对照、单剂量的试验设计,考察了药物动力学方法评价沙丁胺醇气雾剂生物等效性的灵敏性和适用性。舒喘灵为试验制剂,喘乐宁为参比制剂。统计分析结果表明,以艮。。。为评价指标,能够灵敏地识别两种制剂的质量差异。舒喘灵相对于喘乐宁的生物利用度的%置信区间为.。。..。。双单侧检验也表明二者生物不等效。了舒喘灵和喘乐宁的临床等效性。分析结果表明,在、,蚉这四个药效学指标中,:蚉能够区分两种气雾综合体外质量比较研究、药物动力学等效性试验和药效学等效室模型计算生物利用度参数。吸入给药后,血浆药物浓度于达峰,吸收比口服给药—快得多。拟合结果表明,吸入绘同时,本文以名轻中度哮喘患者为对象,用药效学方法考察剂的质量差异:副作用指标也有显著差异。仿制品舒喘灵的扩支气管作用显著低于原创品喘乐宁:前者的!#骸!!=鑫:笳叩%,作用维持时间仅为后者的%。性试验的结果可以看出,在沙丁胺醇气雾剂的二级沉积百分数、吸,
关键词:沙丁胺醇砭#籚生物等效吖方法学为厂家的质控标准的关键项目。弧ⅰ灰入后内的血药浓度和药效学参数间存在正相关趋势。本研究平喘药的生物等效性的潜力。但只有在完成了大样本的试验后,才能肯定这一设想。而粒径分布作为可靠的体外质量评价指标,可作得出的初步结论是:药物动力学方法具有替代药效学方法评价吸入
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前言哮喘是一种患病率较高的呼吸系统疾病。而沙丁胺醇吸入荆是缓解哮喘急性发作症状的首选药,在哮喘治疗中占有重要地位。采用非氟氯烷烃抛射剂取代现有抛射剂,近年来沙丁胺醇吸入剂的品种日益增多,其中包括不少仿制品。然而,因给药途径特殊,人们对其生物等效性的评价方法意见不一。基于对气体动力学和颗粒大小对药物沉积部位和药效的影响的认识,有研究者提出了以粒径分布特征为主要评价指标的体外等效性评价方法。所用仪器模仿人的呼吸道,将药物颗粒按粒径分同位素标记法是最直观的吸入剂生物等效性评价方法。受试者吸入药物后,用障嗷枭硖迳喜浚匀范ㄒ┪镌诳谘省⒎征,则这种方法能测定表达为“药物到达作用部位的程度”的生给药起局部治疗作用,只有呼吸道的组织浓度才能反映药物的生由于其原刨品专利于年过期,同时人们出于环保考虑,要求级。目前,多数较权威的药典都已将该实验列为沙丁胺醇吸入剂的常规检测项目。和胃肠道的分布。如果同位素标记过程不影响药物原来的分布特物利用度。由于剂量小、血药浓度低、测定困难,过去人们对沙丁胺醇吸入荆的体内动力学的认识并不全面。更重要的是,人们认为吸入
物利用度,而吸入气雾剂后产生的血药浓度大部分来自胃肠道吸收,所以早期的研究者反对用药物动力学方法评价沙丁胺醇吸入剂的生物等效性,主张用以支气管扩张效果为主要指标的药效学方法。但随着测定手段的进步和对吸入给药体内过程的深入认识,近几年有研究者发现,吸入后R汉湍蛞褐屑捍锝细的肺利用度。不过也有研究者以上述理论为依据,提出:吸入后诘难R┡ǘ扔胍┪锏母弊饔枚钦蜃饔孟喙亍由此可见,研究者对吸入剂的生物等效性评价方法各执一词。但上述四种方法的相关性到底如何闹制兰鄯椒ḿ瓤蒲А⒘槊而又简便易行A顺醪交卮鹫庑┪侍猓疚姆直鸩捎锰逋庵柿比较、药物动力学方法和药效学方法对两种沙丁胺醇气雾剂的生物等效性进行了评价