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Toll样受体与自身免疫性疾病
(作者:___________单位: ___________邮编: ___________)
【关键词】 Toll样受体;信号转导;系统性红斑狼疮;抗磷脂综合征
天然免疫系统是机体抵御病原体入侵的第一道防线。Toll样受体(tolllike receptors,TLRs)在其中发挥主导作用,它们直接识别并结合某些病原体所共有的高度保守的特定分子结构,即病原相关分子模式(pathogen associated molecular patterns,PAMPs),介导机体的天然免疫过程,并且作为桥梁连接天然免疫和获得性免疫而发挥多种作用。在特定条件下,TLRs可异常高表达并过度激活,导致机体功能紊乱,引发各种疾病,包括自身免疫性疾病。本文主要综述人类TLRs的结构、所识别的PAMPs(即配体)、介导的信号途径以及与自身免疫性疾病的关系等方面的研究进展。
1 TLRs概况
TLRs的发现
Toll 样受体的认识最早来自对果蝇的研究。果蝇的跨膜受体有4种,分别为Toll,18wheeler(18W),Mst和STSDm2245,其中Toll是最主要的跨膜受体。最早发现的 Toll 是果蝇胚胎发育早期与背腹侧轴形成有关信号转导中的重要成分,在果蝇对抗病原微生物的感染中发挥重要作用。1997年,Medzhitov 等[1]发现哺乳动物体内有与果蝇相似的Toll蛋白,并命名为Toll 样受体(TLRs)。接着多种TLRs相继被发现,至今在哺乳动物已发现13种TLRs,而人类只表达11种TLRs(即TLR1-TLR11)[2]。不同的哺乳动物种族之间TLRs的表达仍存在细微的差异,其中 TLR1
9 在人类与小鼠之间存在高度保守[2];TLR10 在人类存在活性,而小鼠 TLR10 基因的C末端由无关的序列替代,成为一无功能的假基因;与此相反,小鼠的 TLR11,12 和 13基因有功能,而人类的TLR11 基因上由于存在一终止密码子而失活。
TLRs的结构与分布
人类TLRs属于I型跨膜蛋白(type I transmembrance protein),它由胞外区、胞浆区和跨膜区三个部分组成。其胞外区有19~25个富含亮氨酸的重复序列(leucinerich repeat, LRR),每个LRR又由24~29个氨基酸组成,此结构能促进蛋白质间的相互黏附,有利于识别病原体及其产物,不同的TLRs胞外区同源性较低,可能与其识别不同结构的配体有关[3]。TLRs的跨膜区富含半胱氨酸。TLRs的胞内区与白介素1 受体(interleukin1 receptor, IL1R)的胞内区结构相似,称为 TIR同源区(TLR/IL1R homologous region)[4],它是Toll蛋白和IL1R向下游转导信号的核心元件。
TLRs广泛分布于多种细胞表面,但主要表达于和宿主防御功能有关的细胞,如单核巨噬细胞、粒细胞、树突状细胞、淋巴细胞、内皮细胞和上皮细胞等。根据TLRs在亚细胞的不同部位可分为两类:一类定位于胞内细胞器(如内涵体),属于此类的有TLR3,TLR7,TLR8,TLR9;另一类则是位于胞内质膜上,如TLR1,TLR2,TLR4,TLR5,TLR6,TLR10。
TLRs的配体
根据来源可将TLRs的配体分为外源性配体和内源性配体。所谓外源性配体是指来自宿主外的病原微生物成分,如细菌的脂多糖、胞壁酸、肽聚糖及病毒的核酸等;而内源性配体主要指来自宿主细胞的一些物质,如宿主细胞在应激状态或损伤时释放的热休克蛋白等。不同的TLRs亚家族识别不同的配体:TLR1与TLR2联合识别细菌的脂蛋白; TLR3识别病毒的双链 RNA和人工合成的双链 RNA聚肌胞苷酸(PolyI:C);TLR5识别细菌的鞭毛蛋白;TLR7识别某些免疫调节剂和抗病毒制剂;TLR8的结构和功能与TLR7相似;TLR9识别细菌和病毒DNA的CpG序列(CpG DNA)[5];TLR10的配体目前不甚清楚,基因组的研究显示,TLR10与TLR1,TLR6位于相同的基因座,可直接结合髓样分化蛋白88(myeloid differentiati
on protein 88,MyD88),活化某些炎症因子[6]。
除此以外,TLR2可与TLR1,TLR6,TLR10或其他非TLRs分子形成二聚体识别多类PAMPs,包括G+细菌的肽聚糖、脂肽和脂蛋白,支原体的脂肽和真菌的酵母聚糖。TLR4可以识别多种配体,其中最主要的是来自细菌的脂多糖(haride,LPS),另外还包括热休克蛋白60(heat shock protein 60,HSP60)[7]、热休克蛋白70(h