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制药专业论文目录.doc:..目录摘要 第一部分前言 1」头他菌素类抗生素简介 第二部分合成部分 第三部分结果与讨论 -去氨甲酰基-头砲咲辛酸(DCCFA)的合成 :•铀锚紛斤 期源狮摘要头葩吠辛为第二代头抱菌素,因其抗菌作川的广谱、髙效而得以广泛使川。头葩咲辛钠(供注射用)和头砲吠辛酯(供口服用),因在头砲菌素环上的7一位侧链连接有甲氧亚氨基,对P—内Fft胺酶有较高的耐受性。头抱映辛的合成工艺在美国专利3,966,717和3,974,153中进行了最初的披露,所描述的工艺路线以7—以(7—氨基头他烷酸为起始物,经多达8步的合成反应,最终得到产物。工艺繁琐、步骤多,牵涉到7—位氨基和4一位梭基的保护、脱保护,收率很低。随后,从7—以出发制备头他峡辛的工艺得以不断的发展和优化,1984年Wilson,、脱保护的丄艺路线,从1何大大减少了步骤。实际上,最简单的工艺路线包括3步:;C一7位氨基的瞅化;3—位醉轻基的氨甲酿化。头砲咲辛钠国外报道多条合成路线,主要工艺路线是以7-ACA为原料,先制成关键中间体3-脱乙酰基-7-氨基-头抱烷酸⑸(3-deacetyl-7-amino-cephalo-sporinacid,DACA)撚后经两条途径得到产晶。第一条途径是先将7-DACAC3-位拜甲基改造成氨甲酰氧甲基(3-aminocarbonyloxymethyl-7-aminocephalosporinacid,AMACA),再在C7-位引入侧链化合物[顺式卜2・[2・咲喃基卜2・[甲氧亚氨基]乙酸([Z]-2(2-furyl)-2-(methoxyimino)-aceticacid,SMIFA)得到头砲咲辛酸,与成盐剂反应制得头抱咲辛钠[6,7]o第二条途径是将7-DACA的C7■位引入侧链SMIFA得到3■去氨甲酰基■头砲咲辛酸(3-decarba-moylcefuroxime,DCCF),再将3-位的轻基改造成氨甲酰氧甲基得到头砲“夫辛酸,成盐后制得头抱咲辛钠[6,8,9](图1)«目前,以7-ACA制取7-DACA有两种方法,一种是酶法脱去C3位乙酰基,此法目前在国内述不能形成工业生产。另一种是化学法脱C3■位乙酰基。此法在实际操作中发现C3位脱乙酰基后因结晶较细,过滤和干燥困难,难以工业化生产。鉴于国内实际情况,结合原材料供应,我们设计了另一条路线进行头抱咲辛钠的牛产。此路线为在7-ACA的C7■位引入侧链SMIFA,得化合物I,用化学法脱去C3■乙酰基,得化合物11(F)再与氯磺酸异亂酸酯反应制得头砲咲辛酸,成盐后制得口标化合物头孑包咲辛钠。同时在C7-NH2的改造上川活性酯法替代酰氯法(图2)。第一部分前言L1头抱菌素类抗生素简介头砲菌素类抗牛素是一族广谱半合成抗牛素。其母核是由头砲菌素C裂解而获得的7—氨基头抱烷酸(7ACA)。具有抗菌作用强、耐青雷素酶、临床疗效高、过敏反应较青霉素少等优点,在临床上广泛应用。虽然1948年意人利的Brotzu就发现了头他菌素,1956年Abarhma等人分离出头抱菌索C和头抱菌素N,但直到1961年才确定了头抱菌索C的结构。头他菌索C抗菌活性弱,原化合物达不到药用要求,但是它的抗菌谱比青霉索广,对青霉素的耐药菌具有活性,因而蕴藏看经过化学改造成为新的抗菌药物的可能性。1962年美国礼来公司成功地通过化学裂解从头孑但菌素C制得头抱菌素的重要母核7ACA,此厉,人们对其半合成进行了广泛深入的研究,并获得了一系列具有临床价值的头抱菌素类抗生素。最先用于临床的是头他唾吩。美国、口本、英国、法国等国家的人制药公司先后推出了多个头孑包类抗生素,在该领域中处于领先地位。而我国也早在二十世纪六十年代就开始研究开发头孑包菌素,1970年试制成功第一•个品种头砲唾吩,七十年代末又成功开发了具有自主知识产权的新头砲一头砲硫眯。迄今为止,头砲菌素类抗生素C有五十多个品种,根据抗菌谱和对革兰氏阴性杆菌抗菌活性的不同,按发现年代以及抗菌性质可分为四代(4一5〕。表1:头饱菌素的临床分类第一代第二代第三代第四代头抱嗥吩头抱丙稀头抱醱肪头砲毗防头砲蹙咗头抱咲辛头电哇脖头抱匹罗头袍