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华法林治疗指南华法林治疗指南肖宏肖宏一、药理学一、药理学 华法林 华法林药理学比较复杂,治疗窗很药理学比较复杂,治疗窗很窄,即使很小的剂量窄,即使很小的剂量--反应变化也可能反应变化也可能导致血栓或出血。但其疗效确切已被导致血栓或出血。但其疗效确切已被越来越多的医生认识和接受,如何正越来越多的医生认识和接受,如何正确使用确使用华法林华法林,合理监测调整剂量,已,合理监测调整剂量,已成为困扰临床医生的难题。也是欧美成为困扰临床医生的难题。也是欧美临床药师的工作重点。临床药师的工作重点。作用机制作用机制??肝脏合成的凝血因子肝脏合成的凝血因子IIII、、VIIVII、、IXIX、、XX需要经过羧化过程才能变成有需要经过羧化过程才能变成有活性的蛋白,羧化过程需要还原活性的蛋白,羧化过程需要还原型维生素型维生素K(VK)K(VK)、分子氧和二氧、分子氧和二氧化碳。华法林为口服的维生素化碳。华法林为口服的维生素KK拮抗剂拮抗剂(VKA)(VKA),通过抑制肝脏环,通过抑制肝脏环氧化还原酶,使无活性的氧化型氧化还原酶,使无活性的氧化型((环氧化物型环氧化物型)VK)VK无法还原为有活无法还原为有活性的还原型性的还原型((氢醌型氢醌型)VK)VK,阻止,阻止VKVK的循环应用,干扰的循环应用,干扰VKVK依赖性凝血依赖性凝血因子因子IIII、、VIIVII、、IXIX、、XX的羧化,使的羧化,使这些凝血因子无法活化,仅停留这些凝血因子无法活化,仅停留在前体阶段在前体阶段((有抗原,无活性有抗原,无活性)),,而达到抗凝的目的而达到抗凝的目的((图图2)2)。。作用机制作用机制??与此同时,肝脏合成的抗凝因子蛋白与此同时,和蛋和蛋白白SS也需要经过羧化才能变成有活性的蛋白,也需要经过羧化才能变成有活性的蛋白,因此理论上华法林有致凝的可能性,但在因此理论上华法林有致凝的可能性,但在多数情况下,华法林抗凝的作用占优势。多数情况下,华法林抗凝的作用占优势。华法林的药化结构华法林的药化结构??临床上最常用的香豆素类抗凝药物临床上最常用的香豆素类抗凝药物,为两种,为两种光学同分异构体光学同分异构体RR型和型和SS型的消旋体型的消旋体((racemicracemic))混合物,其中混合物,其中SS异构体的抗凝作用比异构体的抗凝作用比RR异构体异构体更强更强55倍。倍。令人惊奇的华法林对映体间的相互作令人惊奇的华法林对映体间的相互作用用??KunzeKunze研究表明,在人体肝脏微粒体中研究表明,在人体肝脏微粒体中R-R-体竞争性体竞争性地抑制地抑制S-S-体的羟化代谢,相反,体的羟化代谢,相反,S-S-体是体是R-R-体的弱抑体的弱抑制剂。这增加了药物相互作用的复杂性。一些药物制剂。这增加了药物相互作用的复杂性。一些药物虽然对药理活性强的虽然对药理活性强的S-S-华法林清除无直接影响,但华法林清除无直接影响,但若它能抑制若它能抑制R-R-华法林的清除,则会连锁反应似地对华法林的清除,则会连锁反应似地对S-S-华法林的代谢产生有显著临床意义的影响。例如,华法林的代谢产生有显著临床意义的影响。例如,西咪替丁抑制西咪替丁抑制R-R-华法林的清除,而对华法林的清除,而对S-S-体几乎无影体几乎无影响。但临床上西咪替丁与华法林并用后能增加华法响。但临床上西咪替丁与华法林并用后能增加华法林的抗凝特性。然而非活性体林的抗凝特性。然而非活性体R-R-体的累积不会导致体的累积不会导致华法林药理活性的增强,这个奇怪的现象可用上述华法林药理活性的增强,这个奇怪的现象可用上述连锁反应似地连锁反应似地R-R-体抑制体抑制S-S-体羟化的机制来解释体羟化的机制来解释药代动力学药代动力学??胃肠道吸收快,生物利用度高,健康人口服胃肠道吸收快,生物利用度高,健康人口服9090分分钟后血浆浓度达高峰。钟后血浆浓度达高峰。??华法林半衰期为华法林半衰期为36-4236-42小时,与血浆蛋白(主要是小时,与血浆蛋白(主要是白蛋白)结合,在肝脏中储积。白蛋白)结合,在肝脏中储积。??华法林在肝脏蓄积,几乎完全通过肝脏代谢清除,华法林在肝脏蓄积,几乎完全通过肝脏代谢清除,但两种异构体的代谢途径不同,华法林代谢产物但两种异构体的代谢途径不同,华法林代谢产物只有微弱的抗凝作用。华法林主要通过肾脏排泄,只有微弱的抗凝作用。华法林主要通过肾脏排泄,很少进入胆汁,只有极少量华法林以原形从尿排很少进入胆汁,只有极少量华法林以原形从尿排出,因此肾功能不全的病人不必调整华法林的剂出,因此肾功能不全的病人不必调整华法林的剂量。量。影响药效的因素影响药效的因素————遗传因素遗传因素??(1)(1)编码负责华法林编码负责华法林SS异构体氧化代谢的肝脏微粒体酶细胞色异构体氧化代谢的肝脏微粒体酶细胞色素素P450