环孢素和他克莫司对比经典讲义.ppt

环孢素和他克莫司对比内容提要药理学药代动力学不良反应(肾毒性)血药浓度监测药理作用环孢素A(cyclosporinA,CsA)他克莫司/FK506(tacrolimus)环孢菌素是从土壤中分离出来的真菌(多孢木霉菌)分泌的11个氨基酸组成的环形肽。他克莫司是从链霉菌属(筑波链霉菌)分离出来的一种大环内酯类免疫抑制剂。环孢素A和他克莫司属钙调磷酸酶()抑制剂。环孢素作用机制环孢素选择性、可逆性抑制IL-2介导的T淋巴细胞增殖,主要作用在免疫反应的诱导期,即抗原识别和克隆增殖阶段,对细胞免疫和胸腺依赖性抗原的体液免疫有较高的选择性抑制作用。抗原提呈细胞T辅助细胞CD4供体HLAIL-1IL-2T辅助细胞CD4T辅助细胞CD8IL-2受体IL-2受体IL-4,5,6受体IL-4,5,6CD4CD8B细胞B细胞CD4CD8B细胞补体激活肾脏免疫反应的激活和扩增细胞免疫体液免疫IL-21)环孢素抑制辅助T淋巴细胞产生和释放IL-22)环孢素抑制细胞毒性T细胞增殖3)环孢素抑制辅助T淋巴细胞/细胞毒性T细胞表面IL-2受体的表达,;136:4035-:MorrisPJ,::285-317他克莫司的免疫作用机制T细胞受体细胞外细胞内T细胞细胞核离子通道信号IL-2基因脱磷酸作用他克莫司免疫作用机制:FK506-FKBP12复合物通过抑制钙调蛋白依赖的蛋白磷酸酶抑制活化T细胞核因子(NF-AT)活性,从而降低IL-2的转录水平,抑制T细胞活化而发挥免疫抑制作用Lancet1997;349:330Drugs2003;63:1247-1297FK506能抑制B细胞(抑制IL-10、IL-8)CsAFK免疫抑制作用:抑制强度+++IL2抑制作用++++++对CD4的作用++++++对CD8的作用++++对IL10的作用-++对TGF的作用:提高TGF+-抑制TGF受体-+IL-10免疫增强作用*活化IL-2非依赖性T细胞的活性;*提高B细胞的功能,使抗体产生增加;*增加CD8+T细胞和NK细胞的活性。IL-10在急性排异反应中的作用*急性排异肾组织中IL-10表达增加。*给予外源性IL-10可以加重移植物排异反应,而用IL-10抗体则能明显延长移植物的存活时间。