无菌制剂GMP实施指南-吹灌封-隔离技术章节.doc

-灌-封技术【法规要求】《药品生产质量管理规范》2010修订版:第五章吹灌封技术第十七条吹塑、灌装、密封(简称吹灌封)设备是一台可连续操作,将热塑性材料吹制成容器并完成灌装和密封的全自动机器。第十八条用于生产非最终灭菌产品的吹灌封设备本身应装有A级空气风淋装置,人员着装应符合A/B级区的式样,该设备可安装在洁净度至少为C级的环境中。在静态条件下,此环境的悬浮粒子和微生物均应达到标准,在动态条件下,此环境的微生物应达到标准。用于生产最终灭菌产品的吹灌封设备至少应安装在D级环境中。第十九条因吹灌封技术的特殊性,应特别注意设备的设计和验证、在线清洁和在线灭菌的验证及结果的重现性、设备所处的洁净区环境、操作人员的培训和着装,以及设备关键区域内的操作,包括灌装开始前设备的无菌装配。欧盟GMP中对吹灌封技术的表述:吹气/灌装/密封系统(简称吹/灌/封)是一套专用的机械设备,连续操作,从一个热塑性颗粒吹制成容器至灌装和密封,整个过程由一台全自动机器完成。用于无菌生产的吹/灌/封设备本身装有A级风淋装置,在操作人员按A/B级区要求着装的条件下,该设备可安装在洁净度至少为C级的环境中。在静态条件下,此环境微粒和微生物均应达到标准,在动态条件下,此环境的微生物应达到标准。用于生产最终灭菌产品的吹/灌/封设备至少应安装在D级环境中。因此项技术的特殊性,应特别注意以下几个方面:设备的设计及设备的验证、在线清洗和在线灭菌的验证及结果的重现性、设备所处的洁净区环境、操作人员的培训和着装,以及设备关键区域的操作,包括灌装开始前设备的无菌装配。FDA无菌制剂生产质量规范附录2中对吹灌封技术的表述:吹灌封三合一(BFS)技术是由机器自动以单一的工序完成容器的整个吹塑、产品的灌装和封口的连续过程。BFS装置所在环境的空气等级应该达到100,000等级(ISO8)或更高标准,这取决于BFS机器的设计和房间的环境。在无菌产品或无菌原料暴露的过程中(例如:形成塑坯、塑坯成型或灌装),应使用高效来过滤空气或由膜过滤的无菌空气。在关键区域的空气质量应该达到100级的微生物标准(ISO5),一个设计良好的BFS系统通常应达到100等级(ISO5)的微粒子水平。人员经过培训后,穿上相应的洁净服才能进入BFS装置的相应区域。【背景介绍】吹塑、灌装、密封(简称吹灌封)设备是一台可连续操作,将热塑性材料吹制成容器并完成灌装和密封的全自动机器。该技术为先进的无菌处理技术之一,图20-1是此技术的简单过程示意图:图20-1吹灌封技术过程示意图吹-灌-封(Blow-Fill-Seal,BFS)设备可全自动运行,缩短了停机时间。整台设备的运行设计理念是尽可能少地使用操作人员,从而减少管理成本,提高设备运行的稳定性。每台设备一般都将在线清洁(CIP)和在线灭菌(SIP)整合在系统中,大大增加了设备的生产工作时间,提高了机器运行效率,从而直接为用户节约了生产成本,增大了收益。【技术要求】用于生产非最终灭菌产品的吹灌封设备本身应装有A级空气风淋装置,人员着装应符合A/B级区的式样,该设备可安装在洁净度至少为C级的环境中。在静态条件下,此环境的悬浮粒子和微生物均应达到标准,在动态条件下,此环境的微生物应达到标准。用于生产最终灭菌产品的吹灌封设备至少应安装在D级环境中。因吹灌封技术的特殊性,应特别注意设备的设计和验证、在线清洁和在线灭菌的验证及结果的重现性、设备所处的洁净区环境、操作人员的培训和着装,以及设备关键区域内的操作,包括灌装开始前设备的无菌装配。【实施指导】-灌装-封口三合一设备进行无菌灌装;这是整个生产过程的关键,其过程是将聚乙烯(PE)小瓶的吹瓶、灌装、封口三个步骤集中在一个操作过程中完成。整个过程是在无菌条件下,也就是在B级背景的A级洁净区内完成的。要点有:?设备应具有洁净空气系统,洁净空气主要用于塑坯的支撑空气、瓶体,成型空气、药液灌装系统等。设备带有时间压力定量灌装系统,用来保证装量准确;?塑坯壁厚应控制系统,保证瓶壁均匀;?真空系统,保证灌装管路剩余药液的吸除,密封性完好;另外,、管坯的空气过滤器及无菌空间的空气过滤器、设备能实现CIP/SIP。图20-2洁净空气系统——无菌风的全过程保护图20-3时间压力定量灌装系统,保证装量准确图20-;灌装完毕的塑料容器从吹瓶-灌装-封口三合一设备送出时,组成塑料瓶带,连续不断地被送出三合一设备,进入快速分离系统后,进入后面的传送带上。这一过程称为“快速切断及分离”。;随后,成排的小瓶通过传送带的输送,进入检漏机,由检漏机对其进行是否存有泄漏部位的完整性检测。,