药化课件-----第三章（二）.ppt

(四)含氧化合物的氧化
含氧化合物的氧化主要是醚类药物在微粒体混合功能酶的催化下,进行氧化O—脱烷基化反应。其O—脱烷基化反应的机制和N—脱烷基化的机制一样,首先在氧原子的α—碳原子上进行氧化羟基化反应,然后C—O键断裂,脱烃基生成醇或酚,以及羰基化合物。
药物分子中醚的基团大部分是芳香醚,如可待因,维拉帕米,多巴胺,非那西汀等。如镇咳药可待因(Codeine,3—49a)经氧化代谢O—脱甲基后生成吗啡(3—49b)、非甾体抗炎药吲哚美辛(1ndomethacin,3—50a)经氧化代谢后生成O—脱甲基化合物(3—50b)。
O—脱烷基化反应的速度和烷基链长度及分支有关。链越长,分支越多,O—脱烷基化速度越慢。较长的碳链还会发生ω—和ω—1氧化。有些药物分子中含有一个以上醚基,在这种情况下,通常只有一个醚基发生氧化O—脱烷基化反应。代谢的结果和立体效应、电子效应及环上的取代基有关。如血压维持药物甲氧明(Methoxamine,3—5la),在狗的体内会区域选择性地代谢生成2’—O—脱甲基化产物(3—51b)。
次甲二氧苯醚类化合物(3—52)经代谢后O—脱烷基化得二酚化合物(3—53)。
(五)含硫化合物的氧化
含硫原子的药物相比含氮、氧原子的药物少。这些药物主要经历三个氧化代谢反应,即氧化S—脱烷基,氧化脱硫和S—的氧化。
—脱烷基
芳香或脂肪族硫醚通常在CYP—450酶系的作用下,经氧化S—脱烷基生成巯基和羰基化合物。如抗肿瘤活性的药物6—甲巯嘌呤(6—Methylmercaptopurine,3—54)经氧化代谢脱6—甲基得巯嘌呤(Mercaptopurine,3—55)。

氧化脱硫反应主要是指含碳—硫双键(C=S)和磷—硫双键(P=S)的化合物经氧化代谢后生成碳—氧双键(C=0)和磷—氧双键(P=O)。
硫羰基化合物是单加氧酶的作用底物,经单加氧酶氧化后生成S—单氧化物,进一步转化生成S—双氧化物,这些S—氧化物不稳定。S—单氧化物很容易脱硫生成羰基化合物,通常见于硫代酰胺和硫脲的代谢。如硫喷妥(Thiopental,3—56a),经氧化脱硫生成戊巴比妥(Pentabarbital,3—56b)。
S—双氧化物比较活泼,能迅速地和生物大分子中亲核性部分反应而产生毒性。
含磷—硫双键的药物氧化脱硫原理和含碳—硫双键的药物一样。
—氧化反应
硫醚类药物除发生氧化脱S—烷基代谢外,还会在黄素单加氧酶或CYP—450酶的作用下,氧化生成亚砜,亚砜还会被进一步氧化生成砜。