药化课件-----第三章（三）.ppt

第四节第Ⅱ相的生物转化
PhaseⅡBiotransformation
第Ⅱ相生物转化又称轭合反应(Conjugation),是在酶的催化下将内源性的极性小分子如葡萄糖醛酸、硫酸、氨基酸、谷胱甘肽等结合到药物分子中或第Ⅰ相的药物代谢产物中。通过结合使药物去活化以及产生水溶性的代谢物,有利于从尿和胆汁中排泄。
轭合反应一般分两步进行:首先是内源性的小分子物质被活化成活性形式,然后经转移酶的催化与药物或药物在第Ⅰ相的代谢产物结合形成代谢结合物。药物或其代谢物中被结合的基团通常是羟基、氨基、羧基、杂环氮原子及巯基。对于有多个可结合基团的化合物,可进行多种不同的结合反应,如对氨基水杨酸(P-aminosalicylic acid, 3—94)。
一、葡萄糖醛酸的轭合
和葡萄糖醛酸的轭合反应是药物代谢中最普遍的轭合反应,生成的轭合产物含有可解离的羧基()和多个羟基,无生物活性,易溶于水和排出体外。
葡萄糖醛酸通常是以活化型的尿苷二磷酸葡萄糖醛酸(UDPGA)作为辅酶存在,在转移酶的催化下,使葡萄糖醛酸和药物或代谢物轭合。在UDPGA中葡萄糖醛酸以α—糖苷键与尿苷二磷酸相联,而形成葡萄糖醛酸轭合物后,则以β—糖苷键结合。轭合反应是亲核性取代反应。
注:D-葡萄糖醛酸的羟基与羧基同侧的是β-D-葡萄糖醛酸,反之则为α-D-葡萄糖醛酸
葡萄糖醛酸的轭合反应共有四种类型:O—,N—,S—和C—的葡萄糖醛酸苷化,各反应类型和典型药物的代谢结合例子见表3—4。
在含有多个可结合羟基时,可得到不同的结合物,其活性亦不一样。如吗啡(Morphine,3—95)有3—酚羟基和6—仲醇羟基,分别和葡萄糖醛酸反应生成3—O—糖苷物是弱的阿片拮抗剂,生成6—O—糖苷物是较强的阿片激动剂。
0—葡萄糖醛酸苷化反应通常和O—硫酸酯反应是竞争性反应,前者在高剂量下发生,后者在较低剂量下发生,其原因是糖苷化反应具有低亲和力和高反应容量,而硫酸酯化是高亲和力和低反应容量。
新生儿由于体内肝脏UDPG转移酶活性尚未健全,因此会有代谢上的问题,导致药物在体内聚集产生毒性。如新生儿在使用氯霉素时,由于不能使氯霉素和葡萄糖醛酸形成结合物而排出体外,导致药物在体内聚集,引起“灰婴综合症”。
参予N—葡萄糖醛酸苷化反应的胺类化合物有芳香胺、脂肪胺、酰胺和磺酰胺。芳香胺的反应性小,轭合反应也比较少。脂肪胺中碱性较强的伯胺、仲胺结合能力强,反应较易进行。此外,对于吡啶氮及具有1-2个甲基的叔胺也能和葡萄糖醛酸进行糖苷化反应,生成极性较强的季铵化合物。
磺酰胺类抗菌药物磺胺二甲氧嘧啶(Sulfadimethoxine,3—96)经轭合反应后生成水溶性较高的代谢物,不会出现在肾脏中结晶的危险。
C—葡萄糖醛酸苷化反应通常是发生在含有1,3—二羰基结构活性碳原子上,如保泰松及硫吡腙(Sulfinpyrazone,3—97)。
二、硫酸酯化轭合
药物及代谢物可通过硫酸酯轭合反应而代谢,但不如葡萄糖醛酸苷化结合那样普遍。硫酸酯化后产物水溶性增加,毒性降低,易排出体外。
硫酸酯化轭合过程是在磺基转移酶的催化下,由体内活化型的硫酸化剂3’—磷酸腺苷—5’—磷酰硫酸(PAPS)提供活性硫酸基,使底物形成硫酸酯。