乌头碱经皮给药药代动力学和药效动力学结合研究.pfg.pdf

第二军医大学硕士学位论文摘要乌头类中药治疗风湿性疾病功效显著,临床广泛用于治疗风寒湿痹、关节疼痛及坐骨神经痛等症,现代药理显示其在强心、镇痛、抗肿瘤、调节免疫等方面具有良好的应用基础。目前,将乌头碱类中药制成经皮给药制剂,用于治疗神经根型颈椎病以及缓解关节痛、坐骨神经痛等方面有许多独到之处,其镇痛作用强且连续用药不易产生耐受现象。但该类中药含乌头碱等剧毒生物碱,临床中毒现象时有发生,长期以来一直困绕着这类中药的合理安全应用。其中的乌头碱既是该类药材的主要活性成分,也是主要的毒性成分。因此全面了解乌头碱在体内的药代动力学以及建立乌头碱合理使用的安全评价体系是十分重要的。本文以乌头碱为研究对象,考察其口服给药和透皮给药后在大鼠血浆和局部皮肤中的药代动力学特征,同时以QT间期、QRS间期和心率为药效指标,结合药动学和药效学模型,研究乌头碱两种给药方式的药动学行为和安全评价。主要研究内容有以下几个方面:l、。乌头碱在检测要求范围内线性关系良好,色谱的专属性、回收率、精密度等测定结果均符合生物样品测定要求,证明该方法可用于考察乌头碱的药动学和微透析样品分析。2、考察微透析技术对乌头碱的体内外回收率及其影响因素。从稳定性和回收率两方面优化灌流溶液,。体外回收率的测定采用浓差法(增量法、减量法)、体内回收率的测定采用减量法。体外回收率实验结果显示:增量法及减量法测定的回收率一致;回收率随灌流速度的增大而减小,探针的回收率与溶媒中乌头碱的浓度无关。:1:%,乌头碱在皮下探针中6小时回收率的变化基本上保持稳定。本研究提示微透析取样技术可用于乌头碱的皮肤药动学研究。3、考察乌头碱口服给药和经皮给药后的药物动力学行为。SD大鼠口服给药()及皮肤局部给药(25mg/kg)后于不同时间点取血,皮肤进行微透析取样,,,采用非房室模型推算药物动力学参数。结果表明,SD大鼠口服给予乌头碱后体内血药浓度消除较快,个体差异较大。。:,-;+*h。经皮给予乌头碱后体内血药浓度比较稳定。经非房室模型法估算的SD大鼠凝胶给予乌头碱原料药后达峰时间为13h。,-4-;:t:*h。口服给药,,。4、。,并对测得的微量代谢物进行质谱解析,发现血浆中测得两种代谢物,分别鉴定为苯甲酰乌头原碱和16-。皮肤匀浆中未测得代谢物。5、乌头碱口服给药与经皮给药的PK/PD结合模型研究。。口服给药和透皮给药乌头碱在大鼠体内的血药浓度药代动力学行为均符合一室开放模型。以QT间期延长率为效应指标,对药物效应用S型Emax模型拟合后,口服给药的E嬲,EC50,H,K∞,+,±,±,±,-+,透皮给药E|-瓤,EC50,H,k,Kl。-+,±,±,±-1,±。乌头碱口服给药与经皮给药之间的药动学和药效学参数均有明显差异。通过本课题的研究,,为乌头碱的体内局部和系统药动学研究提供有力工具。通过PK/PD结合模型研究,建立了乌头碱口服给药和透皮给药的安全评价系统,为有毒中药临床安全使用提供科学依据,有助于开发安全有效剂型。关键词:乌头碱,经皮给药,,微透析,PK/PD结合模型g--军医大学硕士学位论文AbstractAconi